都病薬の重症喘息のセミナーに行ってきました。

台風で電車が遅延する中、東京都病院薬剤師会のセミナーに行ってきたので、講義のメモを起こしてみました。

参考 新規分子標的薬による重症喘息治療の最適化~現状と将来~ 東京都病院薬剤師会

ご講演は、同愛記念病院財団同愛記念病院科の黨(トウ)先生です。

講義メモ

注意
講義を聴いたメモを元に作成しておりますので、間違っている部分があるかもしれません。
文責はわたし、小石まり子にあります。
間違っている部分を発見されましたら、ツイッターや当ブログの問合せページ等にて、ご指摘いただけると幸いです。

重症喘息の診断と治療の現状

・気管支喘息の本態は、炎症による気道狭窄と気道過敏
・人口の約6~9%が罹患しているとされる

・治療のステップは4ステップ。
日本の特長は、すべてのステップで吸入ステロイド(ICS)が推奨されているところ。
(国民皆保険でない国は、ステップ1を(ICSより安い)SABA頓用としていることも)

・標準治療で約90~95%はコントロール可能。
・標準治療でコントロール不能な例を「重症喘息」としている。

 

重症喘息の問題点

(1) QOLの低下(肩身が狭い思いをする人も)
(2)医療コストの上昇
(英国では、重症患者(全喘息患者の5%)が、喘息にかかる医療コストの50%を消費している、との報告がある)

・ただ、重症患者の中には、単に吸入剤が吸えていないだけの患者もいる。
しっかりと鑑別する必要がある。

 

重症化の理由

1. ステロイド感受性の低下

・体質的に、ステロイドが効きにくい患者がいる
・重症喘息と重症COPDは、ステロイドの感受性が低いことが知られている
⇒ステロイドが効かないと重症化しやすい

・喫煙などの酸化ストレスによって、ステロイド感受性が低下する
(酸化ストレス→PIP2→PI3KによりPIP3活性化→Aktリン酸化→HDACによりステロイド抵抗性・気道炎症)
・PI3K阻害によりステロイド感受性を回復できる可能性がある

【酸化ストレスに対する処方】
(1)PI3K阻害作用のある薬剤を使う
・低用量テオフィリン(テオドールやユニフィル):50~100mg/日
気管支拡張作用が無い位の量で、ステロイド感受性を回復する。
ICSのキレが良くなる。量が少ないので、副作用も出にくい。

・ホルモテロール(オーキシス、シムビコート、フルティフォーム)

(2)ステロイド低感受性でも効く、強力なICSを使う
・フルチカゾンフランカルボン酸エステル(アニュイティ、レルベア)
喫煙者にアドエアは、ちょっと効きが悪いかも。

2. 他疾患の併存

・アレルギー性鼻炎(時間が足りないので今回は省略)
・肥満
・喫煙、COPD
・睡眠時無呼吸症候群(SAS)

2-1. 肥満

・肥満は、体内に慢性的に炎症が生じている(アディポネクチンによる)
→気道炎症が強くなりやすい
・喘息の薬は、脂溶性のものが多い
→薬剤が組織に吸収されるため、体重あたりの薬剤の量が少なくなりがち

・非肥満者と肥満者では、増悪のトリガーが違う
・非肥満者は、肺機能の低下が、増悪のトリガー(酸化ストレスは関連無し)
・肥満者は、酸化ストレスの増大が、増悪のトリガー(肺機能の低下は関連無し)

【処方】
・まずは減量(ダイエットが効く!)
・ICS:通常量処方、効果不十分なら増量
・経口薬や発作時の全身ステロイド投与:適宜増量
・経口ステロイドは、なるべく避ける(肥満を増悪させるため)

 

2-2. 喫煙、COPD

・気管支喘息患者の約20%(!)は喫煙している
・喫煙の酸化ストレスで、気道炎症が増悪、ステロイド感受性も低下。
・ACO(アコー、エイコー):COPD合併気管支喘息(昔はオーバーラップ症候群と言ってた)

【処方】
・ICSは多めに投与
・禁忌でない限り、低用量テオフィリンとホルモテロール併用
・禁煙
(成功後には治療がステップダウン出来ることが多い(Step4→Step2の人もいた))

 

2-3. 睡眠時無呼吸症候群(SAS)

・気管支喘息患者の約30%はSAS合併
・反復する夜間低酸素が、気道過敏性を亢進。サイトカイン産生も促進する。
→SASの治療により、喘息症状の改善が期待できる。

【処方】
・まずはダイエット(まず3~5kgがんばる)
・腹臥位睡眠、横臥位睡眠(抱き枕がオススメ!)
・CPAP、Bi-PAP(鼻口マスク式人工呼吸器)
・歯科的装具、エアウェイ
・手術的治療

服薬指導中にSASが疑われた人は、医師に情報提供して欲しいとのこと。
(患者に「次回受診時に言ってみてください~」と伝える等)

 

分子標的薬による新しい治療介入

・理論上、がんやリウマチの抗体治療に比べて、副作用は少ない
(喘息のターゲットであるIL-5等は、無くても特に問題ない・・・?)
・併存するアレルギー疾患にも効く

【ゾレアのターゲット】
(保険適用範囲内かを確認する)
・治療ステップ3で、発作・増悪が多い患者
・ステップ4で経口ステロイドの減量がしたい患者
・IgEは、範囲内なら低値でも効く

【ヌーカラのターゲット】
・治療ステップ3で、発作・増悪が多い患者
・ステップ4で経口ステロイドの減量がしたい患者
・末梢血好酸球数300個/μL以上、は必須では無い
(好酸球は大部分が組織中にある)

【ファセンラ】
・ヌーカラとの違いはADCC活性。
・ヌーカラは好酸球がちょっと残るが、ファセンラはほぼゼロになる。
(いまのところ、好酸球がゼロになることによる重篤な副作用はみられていない)

・ヌーカラ、ファセンラは寄生虫感染に注意
(有機野菜は避けといた方が良いかも。寄生虫感染が懸念される国へ行く場合は、ヌーカラ・ファセンラの治療はやめておいた方が良いかも。)

 

開発中の抗体製剤

・抗IL-4抗体
・抗IL-13抗体・・・血中ペリオスチンが、IL-13のサロゲートマーカーになり得る?
・抗IL-4/13抗体(デュピルマブ)
・抗TSLP抗体・・・自然免疫のシグナルを抑える。他剤無効例の最終手段になり得るかも?
・抗TLR9抗体

今後は、エンドタイプ分類でオーダーメード治療できるようになるかもしれない。

 

(フロアからの質問)バイオフリー、ドラッグフリーになる?

最終的に抗体製剤を中止することは可能だと思う。
数年続けたら、何らかの理由でDisease Modified(疾患修飾)される可能性はある。

ゾレアを漸減して止めた例はある。
ファセンラの治験終了後に、ステップダウンを維持できている症例もある。

今後、ゾレアを皮切りに、抗体製剤の使用期間が議論されるようになるかもしれない。

 

りんご
免疫チェックポイント阻害薬でも止め時が議論されているように、抗体製剤の使用期間はかなり重要なポイントかも。
みかん
医療費削減の観点からも、適切な使用期間が設定されることを望みます。