台風で電車が遅延する中、東京都病院薬剤師会のセミナーに行ってきたので、講義のメモを起こしてみました。
参考 新規分子標的薬による重症喘息治療の最適化～現状と将来～ 東京都病院薬剤師会ご講演は、同愛記念病院財団同愛記念病院科の黨（トウ）先生です。
講義メモ
文責はわたし、小石まり子にあります。
間違っている部分を発見されましたら、ツイッターや当ブログの問合せページ等にて、ご指摘いただけると幸いです。
重症喘息の診断と治療の現状
・気管支喘息の本態は、炎症による気道狭窄と気道過敏
・人口の約6～9％が罹患しているとされる
・治療のステップは4ステップ。
日本の特長は、すべてのステップで吸入ステロイド（ICS）が推奨されているところ。
（国民皆保険でない国は、ステップ1を（ICSより安い）SABA頓用としていることも）
・標準治療で約90～95％はコントロール可能。
・標準治療でコントロール不能な例を「重症喘息」としている。
重症喘息の問題点
（1） QOLの低下（肩身が狭い思いをする人も）
（2）医療コストの上昇
（英国では、重症患者（全喘息患者の5％）が、喘息にかかる医療コストの50％を消費している、との報告がある）
・ただ、重症患者の中には、単に吸入剤が吸えていないだけの患者もいる。
しっかりと鑑別する必要がある。
重症化の理由
1. ステロイド感受性の低下
・体質的に、ステロイドが効きにくい患者がいる
・重症喘息と重症COPDは、ステロイドの感受性が低いことが知られている
⇒ステロイドが効かないと重症化しやすい
・喫煙などの酸化ストレスによって、ステロイド感受性が低下する
（酸化ストレス→PIP2→PI3KによりPIP3活性化→Aktリン酸化→HDACによりステロイド抵抗性・気道炎症）
・PI3K阻害によりステロイド感受性を回復できる可能性がある
【酸化ストレスに対する処方】
（1）PI3K阻害作用のある薬剤を使う
・低用量テオフィリン（テオドールやユニフィル）：50～100mg/日
気管支拡張作用が無い位の量で、ステロイド感受性を回復する。
ICSのキレが良くなる。量が少ないので、副作用も出にくい。
・ホルモテロール（オーキシス、シムビコート、フルティフォーム）
（2）ステロイド低感受性でも効く、強力なICSを使う
・フルチカゾンフランカルボン酸エステル（アニュイティ、レルベア）
喫煙者にアドエアは、ちょっと効きが悪いかも。
2. 他疾患の併存
・アレルギー性鼻炎（時間が足りないので今回は省略）
・肥満
・喫煙、COPD
・睡眠時無呼吸症候群（SAS）
2-1. 肥満
・肥満は、体内に慢性的に炎症が生じている（アディポネクチンによる）
→気道炎症が強くなりやすい
・喘息の薬は、脂溶性のものが多い
→薬剤が組織に吸収されるため、体重あたりの薬剤の量が少なくなりがち
・非肥満者と肥満者では、増悪のトリガーが違う
・非肥満者は、肺機能の低下が、増悪のトリガー（酸化ストレスは関連無し）
・肥満者は、酸化ストレスの増大が、増悪のトリガー（肺機能の低下は関連無し）
【処方】
・まずは減量（ダイエットが効く！）
・ICS：通常量処方、効果不十分なら増量
・経口薬や発作時の全身ステロイド投与：適宜増量
・経口ステロイドは、なるべく避ける（肥満を増悪させるため）
2-2. 喫煙、COPD
・気管支喘息患者の約20％（！）は喫煙している
・喫煙の酸化ストレスで、気道炎症が増悪、ステロイド感受性も低下。
・ACO（アコー、エイコー）：COPD合併気管支喘息（昔はオーバーラップ症候群と言ってた）
【処方】
・ICSは多めに投与
・禁忌でない限り、低用量テオフィリンとホルモテロール併用
・禁煙
（成功後には治療がステップダウン出来ることが多い（Step4→Step2の人もいた））
2-3. 睡眠時無呼吸症候群（SAS）
・気管支喘息患者の約30％はSAS合併
・反復する夜間低酸素が、気道過敏性を亢進。サイトカイン産生も促進する。
→SASの治療により、喘息症状の改善が期待できる。
【処方】
・まずはダイエット（まず3～5kgがんばる）
・腹臥位睡眠、横臥位睡眠（抱き枕がオススメ！）
・CPAP、Bi-PAP（鼻口マスク式人工呼吸器）
・歯科的装具、エアウェイ
・手術的治療
服薬指導中にSASが疑われた人は、医師に情報提供して欲しいとのこと。
（患者に「次回受診時に言ってみてください～」と伝える等）
分子標的薬による新しい治療介入
・理論上、がんやリウマチの抗体治療に比べて、副作用は少ない
（喘息のターゲットであるIL-5等は、無くても特に問題ない･･･？）
・併存するアレルギー疾患にも効く
【ゾレアのターゲット】
（保険適用範囲内かを確認する）
・治療ステップ3で、発作・増悪が多い患者
・ステップ4で経口ステロイドの減量がしたい患者
・IgEは、範囲内なら低値でも効く
【ヌーカラのターゲット】
・治療ステップ3で、発作・増悪が多い患者
・ステップ4で経口ステロイドの減量がしたい患者
・末梢血好酸球数300個/μL以上、は必須では無い
（好酸球は大部分が組織中にある）
【ファセンラ】
・ヌーカラとの違いはADCC活性。
・ヌーカラは好酸球がちょっと残るが、ファセンラはほぼゼロになる。
（いまのところ、好酸球がゼロになることによる重篤な副作用はみられていない）
・ヌーカラ、ファセンラは寄生虫感染に注意
（有機野菜は避けといた方が良いかも。寄生虫感染が懸念される国へ行く場合は、ヌーカラ・ファセンラの治療はやめておいた方が良いかも。）
開発中の抗体製剤
・抗IL-4抗体
・抗IL-13抗体･･･血中ペリオスチンが、IL-13のサロゲートマーカーになり得る？
・抗IL-4/13抗体（デュピルマブ）
・抗TSLP抗体･･･自然免疫のシグナルを抑える。他剤無効例の最終手段になり得るかも？
・抗TLR9抗体
今後は、エンドタイプ分類でオーダーメード治療できるようになるかもしれない。
（フロアからの質問）バイオフリー、ドラッグフリーになる？
最終的に抗体製剤を中止することは可能だと思う。
数年続けたら、何らかの理由でDisease Modified（疾患修飾）される可能性はある。
ゾレアを漸減して止めた例はある。
ファセンラの治験終了後に、ステップダウンを維持できている症例もある。
今後、ゾレアを皮切りに、抗体製剤の使用期間が議論されるようになるかもしれない。
