新薬雑感：ベオーバ錠

まずは基本情報

過活動膀胱ってこういう疾患

過活動膀胱は、尿意切迫感（急に我慢できないような尿意をもよおす）・頻尿（何度もトイレに行きたくなる）・切迫性尿失禁（急に尿意をもよおし、我慢できずに漏らしてしまう）などの症状があらわれる疾患です。^4）,5）

高齢者に多い疾患で、70歳以上では30％以上の方が過活動膀胱であると推測されています。^4）
生死に直結することはありませんが、社会的に死ぬ可能性があるので極めて重大な健康問題であると思います。

治療は「行動療法」「薬物療法」「手術療法」等に分けられます。^6）
「行動療法」では、膀胱訓練（尿意を我慢して畜尿能力を高める）や骨盤底筋体操（肛門や腟を締める体操、同時に尿道括約筋も締まる）などを実施します。^6）,7）

「薬物療法」では、膀胱平滑筋の収縮を抑制し、膀胱の異常な収縮を抑える作用を持つ「抗コリン薬」が用いられます。^10）
また、近年では膀胱平滑筋を弛緩させ、膀胱の容積を増やす作用を持つ「β₃アドレナチン受容体作動薬」を用いることもあります。^3）

ベオーバってこういうくすり

ベオーバは国内2成分目のβ₃アドレナリン受容体作動薬です。

β₃アドレナリン受容体は脂肪細胞・胃・小腸・結腸・脳・前立腺・膀胱・心血管系等で発現している受容体で^13）,14）、膀胱では平滑筋弛緩作用により膀胱の容積を増やし、尿を溜める働きをしています^3）。

ベオーバはこのβ₃アドレナリン受容体へ選択的に結合し、過活動膀胱の症状を改善する作用を持っています。^3）
β₃アドレナリン受容体作動薬といえばベタニスしかなかったので、選択肢が増えたのは嬉しい限り。

用法はベタニスと一緒で、1回50mg1日1回食後投与。
空腹時投与と比べて食後投与ではC_maxとAUCが低下するようですが、有効性と安全性に違いが無かったことから、患者の利便性を優先して食後投与としたそうです。^2）
食事規定なしでも良かった気がしなくもない。

ちなみにベオーバはメルク社が創製した成分です。
メルクが第2相試験まで開発し、その後杏林製薬が日本国内の独占的な開発権等を取得しました。^15）

既存薬と違う点は？

ベタニスと違う点は？

ベタニスと比べたベオーバの良い点は、注意点が少ないところです。

ベタニスでガッツリ指摘されていた生殖器系への影響・心血管系への影響・眼への影響^9）等が、ベオーバでは特に問題無いと判断されたことから^2）、警告や禁忌、慎重投与の記載がかなり少なくなっております。

ちなみにベオーバの慎重投与に「重篤な心疾患のある患者」「高度の肝機能障害のある患者」の記載がありますが、これは臨床試験での使用経験がないため設定されたとのことです。^3）

また、併用禁忌・併用注意もベタニスに比べて少なめです。

ベタニスはCYP2D6とP-糖タンパク阻害作用があるので、他剤の代謝に影響を及ぼす懸念がありました。^8）
一方ベオーバはCYP3A4とP-糖タンパクの基質ですが、阻害・誘導作用は示さなかったことが非臨床試験で確認されているため^3）、他剤の代謝に強く影響する心配は少ないかと思います。

どちらかというと自分の代謝が影響を受ける側ですね。
実際、ベオーバの併用注意はアゾール系抗真菌剤＆HIVプロテアーゼ阻害剤（CYP3A4＆P-糖タンパク阻害）とリファンピシン・フェニトイン・カルバマゼピン（CYP3A4＆P-糖タンパク誘導）というお馴染みのメンツ。
ベオーバ固有の注意事項はないかなーと思います。

あと患者さんも医療従事者も楽なのが、定期的な検査が添付文書に記載されていない点。
ベタニスは色々書いてありましたね。

【ベタニス錠：添付文書記載事項】
重要な基本的注意（抜粋）：
1. 本剤投与によりQT延長を生じるおそれのあることから、心血管系障害を有する患者に対しては、本剤の投与を開始する前に心電図検査を実施するなどし、心血管系の状態に注意をはらうこと。

2. QT延長又は不整脈の既往歴を有する患者、及びクラスIA（キニジン、プロカインアミド等）又はクラスIII（アミオダロン、ソタロール等）の抗不整脈薬等QT延長を来すことが知られている薬剤を本剤と併用投与する患者等、QT延長を来すリスクが高いと考えられる患者に対しては、定期的に心電図検査を行うこと。

5. 緑内障患者に本剤を投与する場合には、定期的な眼科的診察を行うこと。

7. 血圧の上昇があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血圧測定を行うこと。

特に眼科検診は、眼科医と連携しないといけないので大変だったと思います。

ベオーバは目への影響はプラセボと同程度だったそうなので^2）、今のところベオーバに由来する定期的な検査は必要なさそうです。

最後に減量基準がない点。
これはメリットなのかわからんですが、管理する側は楽ですね。

腎機能障害患者にベオーバを投与すると、血中濃度が2倍弱上がります。^3）
ただ、曝露量が200mg反復投与（日本人で安全性が確認されている最大用量）よりも少ないと推定されること、本薬100mg長期反復投与時に安全性上の問題が認められなかったこと^3）から、減量は必要ないと判断されたようです。

注意しておきたいことは？

注意すべき有害事象（RMP）

尿閉

後期国際共同第2相試験や国内第3相試験で発現が認められていること、類薬のベタニスで重大な副作用として注意喚起がされていること^2）から、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重大な副作用：
尿閉（頻度不明）
尿閉があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行い、症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

余談：心血管系の有害事象は？

既存のβ₃受容体作動薬で問題になっていた心血管系への影響ですが、ベオーバで問題になる可能性は低そうです。

QT/QTc評価試験の結果、本薬200mおよび400mg単回投与でQTc間隔が臨床的意義のある程度までは延長しなかったこと、臨床試験で血圧・脈拍に臨床的に重要な変化や傾向がみられなかったこと等が理由です。^2）

RMPにも記載されなかったので、市販後は副作用報告等の通常の監視活動で情報が収集される予定です。

なお、重篤な心疾患を有する患者さんについては、臨床試験で除外基準になっていたため、慎重投与に記載されています。

まとめ

本剤投与が有用な患者像

現在、抗コリン系薬の高齢者への投与は、副作用の観点からあまりオススメされていません。^11）
特にオキシブチニンは高齢者の安全な薬物療法ガイドライン2015にて「可能な限り使用しない」^12）と記載されていますので、ベオーバへの切り替えを検討しても良いのかなと思います。

また、他の抗コリン系薬についても「副作用が気になって飲むのがイヤ」「高用量じゃないと効かない」という場合は、一度ベオーバを試しても良さそうです。

【高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）記載事項】
Ｌ．抗コリン系薬
抗コリン作用を有する薬剤は、口渇、便秘の他に中枢神経系への有害事象として認知機能低下やせん妄などを引き起こすことがあるので注意が必要である。

投与量、使用方法に関する注意：
認知機能障害の発現に関しては、ベースラインの認知機能、電解質異常や合併症、さらには併用薬の影響など複数の要因が関係するが、特に抗コリン作用は単独の薬剤の作用ではなく服用薬剤の総コリン負荷が重要とされ、有害事象のリスクを示す指標としてAnticholinergic risk scale（ARS）などが用いられることがある。
抗コリン系薬剤の多くは急な中止により離脱症状が発現するリスクがあることにも留意する。

他の薬効群の薬剤との相互作用に関する注意：
抗コリン作用を有する薬物のリストとして表にまとめた。列挙されている薬剤が投与されている場合は中止・減量を考慮することが望ましい。

また、ベタニスが使いづらかった「心機能に問題のある患者」や「緑内障患者」等についても、ベオーバが使いやすそう。
海外未承認なのでエビデンスは少ないのですが、「抗コリンは使いたくないけどベタニスも使えない。困った。」という症例などでは、一考する価値があるかと思います。

薬剤師的には併用禁忌・併用注意薬が少ないのが嬉しい。

類薬（抗コリン系薬）の投与を検討すべき患者像

というても抗コリン系薬は圧倒的な使用経験とエビデンスがありますので、症状が安定していて副作用にも困ってない非高齢者でしたら、あえてベオーバに変える必要はないかと思います。

また、妊娠希望の女性に関しては、個人的にはまだ、あえて使わなくても良いかなぁと思います。難しいですけど。

ベタニスの警告に記載があった「生殖可能年齢の男女への投与」については、ベオーバは特に記載がありませんでした。
審査報告書を紐解いても生殖発生毒性試験の結果しか書かれていないので、どういう議論があったのか、またなかったのかはわかりません。

ベタニスで個人的に「あっ…」ってなったウサギの母動物および胚・胎児発生の無毒性量を見ると、ベタニスの無毒性量が3mg/kg/日^8）なのに対し、ベオーバは100mg/kg/日。^3）
結構許容範囲が広がったなーという印象です。

なので、生殖可能年齢の男性（って何歳までなんだ…）に関しては、特に気にすることなく（他の新薬と同程度の注意で）使っても良いのかなと思います。

ただ、ベオーバちゃん海外未承認なのでまだまだ隠された副作用がある可能性がありますからね。
妊娠希望の女性が薬物治療するなら、まず抗コリン系薬で良いんじゃないかなぁ。

ちなみに妊婦は有益性投与ですが、動物実験（ラット）で胎児への移行が報告されているので、こちらも様子見したいです。
ベタニスで見られた生殖発生毒性はβアドレナリン受容体刺激作用に基づくもの^9）ですし、経口β2刺激薬でも催奇形性が見られているので、あえて妊婦の第一選択薬で使うことはないかな、という印象です。

ベタニスに比べてベオーバは使いやすそうなんですけど、根拠が「臨床試験でそういう結果だったから。」というのが多少心配なんですよね～。
作用機序的にビシッと違いが判明すれば納得できるのですが…うーん。
個人的には、もうちょっと使用経験が蓄積するのを待ちたいなーと思います。

他の薬剤師さんは、ベオーバのことどう思ってるの？

ベオーバについて、他の薬剤師さんが書かれているブログはこちら～。
自分に無い視点がある記事は、とっても勉強になります！

https://twitter.com/shinyaku_online/status/1045504715818237952

新薬のメモ帳～過活動膀胱治療薬ベオーバ～
審査報告書を元にベオーバについて調べました。
新規で使うならベタニスよりベオーバ、という印象です。 https://t.co/wicp0YaI2u

— なみなみ (@tm8654) October 22, 2018

ＯＡＢ治療薬ベオーバについて書いてみました！
はてなブログに投稿しました #はてなブログ
✏︎過活動膀胱治療薬 ベオーバについて調べてみた - 薬局薬剤師の日常https://t.co/xRb3el9hdu

— たくま@薬剤師外の働き方模索中 (@VhZ1d0) October 30, 2018

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— くすりの勉強 (@yakuzaic) November 5, 2018

薬剤師の脳みそ更新。過活動膀胱治療薬 べオーバ錠についてまとめています。同じ選択的β3アドレナリン受容体作動薬であるベタニス錠との違いを中心に詳しくまとめてみると、ベオーバはベタニスの注意点のほとんどを解消した薬剤であることが見えてきます。https://t.co/V8fnwDXcQa #はてなブログ

— ぺんぎん薬剤師 (@penguin_pharm) November 8, 2018