新薬雑感:エプクルーサ配合錠

まずは基本情報

販売名 エプクルーサ配合錠
名前の由来 特になし
一般名 ソホスブビル・ベルパタスビル
製造販売会社 ギリアド・サイエンシズ(株)
薬効 直接作用型抗ウイルス薬(DAA)
効能・効果 前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善
用法・用量 (前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変)
1回1錠 1日1回 24週間経口投与
リバビリンと併用
(C型非代償性肝硬変)
1回1錠 1日1回 12週間経口投与

C型肝炎ってこういう疾患

  • C型肝炎ウイルスに感染することで発症する
  • 経口薬の組合せによる治療が主流
  • ガイドラインの改訂が超早い

C型肝炎は、C型肝炎ウイルス(HCV)に感染することで発症する、肝臓の病気です。
感染者は世界で1億7,000万人、日本には100万人~150万人いると推定されています。4)

HCVは1989年に発見された比較的新しいウイルスで、以前は非A非B型肝炎と診断されていました。4)
もっと古くはA型・B型肝炎とまとめて血清肝炎と呼ばれていました。(ウイルス発見前でも、血清投与で発症する肝炎の存在は知られていたんですね。)5)
薬学生だとフィブリノゲン非加熱製剤で起こった薬害肝炎を習った記憶があるかと思います。

治療は1992年から開始されたインターフェロン(IFN)療法が主流でしたが、2014年に発売されたダクルインザ・スンベプラによって、IFNを使わない経口薬のみの治療法(IFNフリー療法)が開始されました。
IFNフリー療法は、IFN療法と比較して治療効果が高いこと、副作用が少なく治療を完遂しやすいことから、現在はIFNフリー療法が第一選択となっています4)

一方で、IFNフリー療法でウイルスが排除できなかった患者さんや、非代償性肝硬変の患者さんには確固たる治療法がありませんでした。
特に非代償性肝硬変は肝細胞がんに進展するリスクが高く、Child-Pugh分類*Cの患者は1年死亡率が50%超との報告もある重篤な疾患なので2)、新しい治療薬が望まれていました。

*チャイルドピュー分類:肝臓の障害度を表す指標。Cが一番重症で、肝移植や緩和ケアの対象となる。11)

余談ですが、C型肝炎治療ガイドラインは改訂が超早いことで(私の中で)有名です。
新薬でも、薬価収載1ヵ月後には掲載されてる印象があります。はやーい!
しかもweb掲載!無料!

HIVのガイドラインも改訂が結構速いですし、感染症分野はガイドラインの改訂が速いのかな。
個人的には大変ありがたいです~。

エプクルーサってこういうくすり

  • 国内初の非代償性肝硬変に適応を持つ直接型抗ウイルス薬(DAA)
  • NS5A阻害剤(ベルパタスビル)とNS5Bポリメラーゼ阻害剤(ソホスブビル)の配合剤

エプクルーサは、国内初のC型非代償性肝硬変に適応を持つDAAです。
1日1回1錠、12週間投与します。

また、前治療歴のあるC型慢性肝炎・代償性肝硬変にも用いることができます。
こちらはリバビリンと併用で、1日1回1錠24週間投与です。

今までのDAAが1st line狙いだったのに比べると、エプクルーサは痒いところに手が届く系の、ニッチを満たす薬剤かなと思います。

有効成分はハーボニーと同様、NS5A阻害剤とNS5Bポリメラーゼ阻害剤の2剤が配合されています。
前者は新規有効成分のベルパタスビル、後者はハーボニーと同じソホスブビルが使われています。

 

既存薬と違う点は?

マヴィレットと違う点は?

エプクルーサとマヴィレットは…

  • 適応が違う
  • 投与期間と併用薬が違う
  • 薬効が違う

マヴィレットと比較したエプクルーサの良い点は、なんといっても非代償性肝硬変に適応があることです。

いままでの経口薬は非代償性肝硬変の適応がなかったため、今回エプクルーサが承認されたことで、非代償性肝硬変患者さんに初めてIFNフリー療法への道が開かれました。

一方で慢性肝炎と代償性肝硬変患者さんには、マヴィレットが第一選択、エプクルーサは第二選択以降で用いられます。
これは有効性というよりは適応の違いですね。
慢性肝炎と代償性肝硬変に対しては、エプクルーサは前治療歴がある症例にしか使えないのです。

前治療歴がある患者に対しては、マヴィレットが単剤8週または12週投与、エプクルーサがリバビリン併用で24週投与となっております。

 

ちなみに有効成分の作用機序も微妙に違います。
エプクルーサはNS5A阻害剤(ベルパタスビル)とNS5Bポリメラーゼ阻害剤(ソホスブビル)。
マヴィレットはNS5A阻害剤(ピブレンタスビル)とNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤(グレカプレビル)の配合剤です。

販売名 エプクルーサ配合錠 マヴィレット配合錠
用法・用量
(前治療歴なし)
(適応なし) 1回3錠 1日1回食後 8または12週間
用法・用量
(前治療歴あり)
1回1錠 1日1回 24週間
リバビリンと併用
1回3錠 1日1回食後 8または12週間
用法・用量
(非代償性肝硬変)
1回1錠 1日1回 12週間 (適応なし)
重度肝機能障害患者 禁忌
重度腎機能障害患者 禁忌

 

注意しておきたいことは?

注意
アミオダロン併用時の症候性徐脈(重要な特定されたリスク)
B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化(重要な特定されたリスク)
高血圧(重要な特定されたリスク)
脳血管障害(重要な特定されたリスク)
貧血(重要な潜在的リスク)
ジェノタイプ3、4、5又は6のC型慢性肝炎、C型代償性肝硬変患者又はC型非代償性肝硬変患者における安全性(重要な不足情報)
ジェノタイプ1又は2のC型非代償性肝硬変患者における安全性(重要な不足情報)

基本的にはソバルディ&ハーボニーのRMPを踏襲してますね。
その上で、エプクルーサの懸念事項をONしているようです。

注意すべき有害事象(RMP)

リスク リスク最小化活動の内容
重要な特定されたリスク アミオダロン併用時の症候性徐脈 添付文書(重要な基本的注意、相互作用(併用注意)、その他の副作用)および患者向け医薬品ガイドで注意喚起
B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化 添付文書(慎重投与、重要な基本的注意)および患者向け医薬品ガイドで注意喚起
高血圧 添付文書(重大な副作用)および患者向け医薬品ガイドで注意喚起
脳血管障害 添付文書(重大な副作用)および患者向け医薬品ガイドで注意喚起
重要な潜在的リスク 貧血 添付文書(重大な副作用)および患者向け医薬品ガイドで注意喚起
重要な不足情報 ジェノタイプ3、4、5又は6のC型慢性肝炎、C型代償性肝硬変患者又はC型非代償性肝硬変患者における安全性
ジェノタイプ1又は2のC型非代償性肝硬変患者における安全性

アミオダロン併用時の症候性徐脈

エプクルーサの国内第3相試験では、心不全・心筋症・不整脈・徐脈の有害事象は報告されませんでした。2)

しかし、エプクルーサと同様にソホスブビルを含有している「ハーボニー配合錠」とアミオダロンを併用した際に、症候性の徐脈や転帰死亡の心停止、ペースメーカーの植込みを要した症例が報告されています。8)
このことから、エプクルーサでも注意喚起をする必要があるとして、重要な特定されたリスクに設定されました。2)

なお、徐脈の発現機序は不明であり、概して数時間から数日以内に発現していたようです。(ただし、HCV治療開始2週間後に発現した報告もあり)8)
また、βブロッカー投与中の患者、心疾患を有する患者、重度の肝疾患を有する患者では、アミオダロンとの併用で不整脈の発現リスクが増加する恐れがあるとのことです。8)

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
2. 本剤及びアミオダロンの併用投与により、徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後においてソホスブビル含有製剤とアミオダロンの併用により死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること。
ただし、やむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、不整脈の徴候又は症状(失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等)が認められた場合には、速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。
また、併用投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、退院後少なくとも2週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。

なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は19~53日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、上記の対応を実施すること。
注:β遮断剤を投与中の患者、又は心疾患、重度の肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある。

併用注意(抜粋、一部略):
アミオダロン
徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあることから、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。

B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者におけるB型肝炎ウイルスの再活性化

これはC型肝炎治療薬に共通のリスクですね。

HBVとHCVの両方に感染した場合、ウイルスの相互干渉によって、増殖の盛んなウイルスはどちらか一方だけであることが一般的です。4)
多くはC型肝炎の活動性が高く、HBVの増殖が抑制されています。4)

こういった患者にHCV治療を開始すると、HCV RNA量が低下する一方でHBVが再活性化が報告されています。8)
上記症例の中ではHBVの再活性化で肝機能障害を発現し、死亡に至った例もある8)ため、エプクルーサでも重要な特定されたリスクに設定されています。

ちなみにガイドラインでは、
1. 治療開始前にHBV共感染・既往感染の有無を確認すること
2. HBV共感染例では治療前・治療中にHBVマーカー(HBV DNA量)をモニタリングすること
3. HBV DNA量の上昇が見られた場合はHBV治療薬(核酸アナログ)を投与すること
が推奨されています。4)

乳幼児期に感染して症状が出ない患者さんや、急性肝炎で終わった成人患者さんは、HBVに感染していないと思っている可能性があるので注意が必要ですね。
(HBVは治癒後も肝細胞内にHBV遺伝子(cccDNA)が残存し、それを起点に再活性化するといわれています。10)。cccDNA毎治療できる薬はよ!)

まーHCV治療薬は肝臓専門医じゃないと使えないので、投与開始前に全例検査されると思います。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
慎重投与:
B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者〔再活性化するおそれがある。〕

重要な基本的注意(抜粋):
3. B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルスの再活性化が報告されている。本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること。B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。

高血圧

これはハーボニー&ソバルディでも設定されてますね。
ハーボニー&ソバルディの投与後に収縮期血圧180mmHg以上または拡張期血圧110mmHg以上に至った例が報告されていること8), 9)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重大な副作用(抜粋):
1. 高血圧(頻度不明)
高血圧があらわれることがあり、収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されているので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること。異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

注)ソホスブビルを含有する製剤の製造販売後において報告されている副作用のため頻度不明。

脳血管障害

これも高血圧と同様です。
ハーボニー&ソバルディの投与後に脳梗塞・脳出血等の脳血管障害が報告されていること8), 9)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重大な副作用(抜粋):
2. 脳血管障害(頻度不明)
脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。

注)ソホスブビルを含有する製剤の製造販売後において報告されている副作用のため頻度不明。

貧血

これはエプクルーサというかリバビリンの副作用ですね。
溶血性貧血がリバビリンの主な副作用であること、ソバルディとリバビリンの併用療法で貧血が認められていること9)から、重要な潜在的リスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重大な副作用(抜粋):
<前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善>
1. 貧血(21.7%)
リバビリンとの併用により貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行い、ヘモグロビン量の減少を認めた場合は、リバビリンの添付文書に従いリバビリンの用量を調節すること。

ジェノタイプ3、4、5又は6のC型慢性肝炎、C型代償性肝硬変患者又はC型非代償性肝硬変患者における安全性

ジェノタイプ1又は2のC型非代償性肝硬変患者における安全性

双方とも日本人患者への投与経験が限られていること2)から、重要な不足情報に設定されました。

国内第3相試験の患者数は以下のとおり。
・ジェノタイプ1または2のDAAによる前治療歴を有するC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変患者:117例
・ジェノタイプ1~6の未治療または既治療のC型非代償性肝硬変患者:102例

というわけで、非代償性肝硬変には、まだ102例にしか投与されてないんですね。
ジェノタイプ3~6にいたっては、ジェノタイプ3が1例組み込まれていただけなので、ほぼ情報が無い状態です。

ゆえに、別途通知にて情報収集の協力依頼が出ています。6)

【通知記載事項】
1. 本剤の製造販売後調査への協力のお願い
国内のジェノタイプ3のC型非代償性肝硬変患者における本剤の投与経験は極めて限られており、また国内のジェノタイプ3のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者若しくは国内のジェノタイプ4~6のC型慢性肝炎、C型代償性肝硬変又はC型非代償性肝硬変患者に対する本剤の使用経験はないことから、製造販売後にこれらの患者における本剤の有効性及び安全性に関する情報を可能な限り早期に収集し、医療現場に適切に情報提供することが重要と考えます。
一方で、国内のジェノタイプ3~6のC型慢性肝炎、C型代償性肝硬変又はC型非代償性肝硬変の患者数は極めて限られていることから、これらの患者の情報を可能な限り収集できるよう、製造販売業者が実施する製造販売後調査に対しご協力をお願いします。

 

まとめ

本剤投与が有用な患者像

  • C型非代償性肝硬変患者
  • マヴィレットが適さない、前治療歴のある患者
りんご
C型非代償性肝硬変では第一選択薬かと!

まず、C型非代償性肝硬変患者では、エプクルーサが第一選択になると思います。

ほかに使えるのがIFN治療だけですし、IFN治療は合併症や副作用によって治療を完遂できないことが多い4)ですからね。

その点エプクルーサは比較的副作用が少なく、有効性(SVR12)も92.2%(47/51例)と良好なため3)、発売後は第一選択になると考えています。

一方、前治療歴ありの患者では、マヴィレットと並列で第一選択になるんじゃないかなと思います。もしくは一歩下がって第二選択。
やっぱりリバビリン併用っていうのがネックですねぇ。

エプクルーサの臨床試験での「前治療歴」の具体的なレジメンがわかれば、マヴィレットより優先して使うべき症例が見えてくるかと思います。(わからなかった)
この辺は、ガイドラインが改訂されたら具体的になるはず…。

類薬の投与を検討すべき患者像

  • C型慢性肝炎・代償性肝硬変の初回治療
  • ダクルインザ・スンベプラによる治療歴を持つ患者
  • 重度腎機能障害患者・透析患者
みかん
第一選択薬はマヴィレットで変わらずかな。

C型慢性肝炎・代償性肝硬変では、エプクルーサは第一選択薬ではありません。
よって上記疾患の初回治療は、引き続きマヴィレットの独壇場になると思います。
やっぱ単剤&8週投与は強い。

同様に、マヴィレットの有効性が示されている「ダクルインザ・スンベプラの前治療が失敗した患者さん」には、エプクルーサよりもマヴィレットの方が優先順位が高いと思います。
エプクルーサはリバビリンを併用しなければなりませんし、24週投与ですからね。
マヴィレット8または12週投与の方が使いやすいかと。

あとはエプクルーサの禁忌症例ですね。
重度腎機能障害があったり透析してたりする方には使えません。
マヴィレットやグラジナ+エレルサ併用は透析患者にも使えるので、適応が合えばこういった薬剤を使うべきです。

 

もそもそ考えてみましたが、C肝のガイドラインは改訂が早いので、実際はガイドラインどおりに使用してくださいませ~。

 

参考文献
1)「エプクルーサ配合錠」製造販売承認取得, ギリアド・サイエンシズ(株), https://www.gilead.co.jp/-/media/japan/pdfs/press-releases/01-08-2019/approval-of-epclusa_190108.pdf?la=ja-jp&hash=6363203A3C644720E690CA5D98E1A905#zoom=100.
2)審査報告書, PMDA, http://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20190111001/230867000_23100AMX00001_A100_1.pdf.
3)エプクルーサ配合錠, 添付文書, インタビューフォーム, 新医薬品の使用上の注意の解説.
4)C型肝炎治療ガイドライン(第6.2版)2018年10月, 日本肝臓学会, http://www.jsh.or.jp/medical/guidelines/jsh_guidlines/hepatitis_c.
5)フィブリノゲン製剤によるC型肝炎ウイルス感染に関する調査報告書, 厚生労働省, https://www.mhlw.go.jp/houdou/2002/08/h0829-3a.html.
6)ソホスブビル/ベルパタスビル製剤の製造販売後調査及び適正使用への協力のお願いについて, 薬生薬審発0108第6号, 平成31年1月8日.
7)マヴィレット配合錠, 添付文書, インタビューフォーム,
8)RMP ハーボニー配合錠, PMDA, http://www.pmda.go.jp/files/000223733.pdf.
9)RMP ソバルディ錠400mg, PMDA, http://www.pmda.go.jp/files/000223478.pdf.
10)B型肝炎再活性化の機序, 最新医学68巻3号, http://www.saishin-igaku.co.jp/backnum/2013/y6803.html.
11)Child-Pugh分類;チャイルドピュー分類, オンコロ, https://oncolo.jp/link-it?id=12686.
12)RMP, PMDA, https://www.pmda.go.jp/files/000228424.pdf.

2019.01.25 公開
2019.03.04 RMPの情報を追記