新薬雑感:デュピクセント皮下注 | ぼうそう医薬情報室

新薬雑感:デュピクセント皮下注

まずは基本情報

販売名 デュピクセント皮下注300mgシリンジ
名前の由来 特になし
一般名 デュピルマブ(遺伝子組換え)
会社名 サノフィ(株)
薬効 ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体抗体
効能・効果 既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎
用法・用量 初回:1回600mg 皮下投与
以後:1回300mg 2週間隔 皮下投与

アトピー性皮膚炎ってこういう疾患

  • 良くなったり悪くなったりする、痒みのある湿疹が出る疾患
  • 患者はアトピー素因があることが多い
  • 治療の基本は外用薬

アトピー性皮膚炎は、増悪と寛解を繰り返す、痒みを伴う湿疹を主病変とする疾患です。4)
良くなったり悪くなったりする、かゆい湿疹がある疾患ってことです。

患者の多くはアトピー素因(下記)を持つことが知られています。4)

【アトピー素因】
1. 家族歴・既往歴(気管支喘息、アレルギー性鼻炎・結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちのいずれ、あるいは複数の疾患)
2. IgE抗体を産生しやすい素因

治療は、1. 原因の検索と対策、2. スキンケア、3. 薬物療法を、症状によって適切に組み合わせます。
治療には主に外用薬が使われており、保湿剤でのスキンケアと、炎症を抑えるステロイド外用薬やタクロリムス軟膏を使います。

治療法は、現在Proactive療法が推奨されています。4)
Proactive療法は、皮膚の状況を問わず毎日のスキンケアと定期的なステロイド外用薬等を使用する治療法です。
昔は症状があるときだけ薬を使うReactive療法が主に実施されていました。

しかし、症状がなくなっても薬剤を中止せず、投与間隔を広げながら投与を続ける(=Proactive療法を実施する)ことによって、皮膚症状の再燃が抑制できると報告されています。4)

 

外用薬で治らない場合は、経口シクロスポリン製剤や、経口ステロイド薬を短期間服用します。

余談ですが、アトピー性皮膚炎はガイドラインが2つあります。4),6)
皮膚科Q&Aによると、専門医向けが日本皮膚科学会のガイドライン、一般医向けが日本アレルギー学会のガイドラインのようです。5)
せめて名前を変えて欲しかった…!なんで両方「アトピー性皮膚炎診療ガイドライン」なんだ~!

デュピクセントってこういうくすり

  • アトピー性皮膚炎に使える初の抗体製剤
  • 原則、外用剤と併用
  • [注]他のアレルギー疾患を他医で治療中の場合は、その先生と連携すること

デュピクセントは、アトピー性皮膚炎に使える初めての抗体製剤(注射薬)です。
IL-4とIL-13の受容体を阻害し、シグナル伝達を阻害します。3)
(正確には、IL-4受容体複合体とIL-13受容体複合体の共通サブユニット(IL-4Rα)に結合して、受容体複合体の形成を阻害します。3)わかりにくいね。)

IL-4とIL-13は、ヘルパーT細胞2型(Th2)が産生する物質です。3)
Th2は、アトピー性皮膚炎の初期炎症にかかわる免疫細胞です。
なので、ここを阻害するとアトピー性皮膚炎の症状がおさまるのですね。

投与部位は、腹部(へそ周り5cmは避ける)、大腿部(太もも)、上腕部(二の腕)です。3)
炎症が起こっている場所ではなく、正常な部位に皮下注射します。3)

デュピクセントは疾患を完治させる薬ではありませんので、投与中も保湿剤によるスキンケアは続けます。3)
外用ステロイドやタクロリムス軟膏も、症状に応じて併用を続ける必要があります。3)

注意点として、喘息等他のアレルギー疾患を他の医療機関(呼吸器内科とか)で治療中の場合は、デュピクセントを投与する旨をその先生に伝える必要があります。3)
というのも、IL-4、IL-13はさまざまなアレルギー疾患の症状に関わっているので、そっちも治っちゃう(=症状がおさまる)ことがあるんですね。

それ自体は良いのですが、症状がおさまったのがデュピクセントのおかげだと気づかずに他のアレルギー治療薬を止めてしまうと、いざデュピクセントが中止になったときに、症状が急激にぶり返すことがあります。
実際、喘息等で死亡例が出ていることもあり、添付文書上でも他の主治医と連携するよう記載されています。

詳しくは、「喘息等の合併するアレルギー性疾患の症状悪化」の項をご確認ください~。

既存薬と違う点は?

ネオーラルと違う点は?

デュピクセントはネオーラルと比べて…

  • 投与間隔が長い
  • 投与期間も長い
  • 薬物相互作用が少ない

ネオーラルと比較したデュピクセントの良い点は、投与間隔が長く、薬物相互作用が少ないところです。

ネオーラルが1日2回なのに対し、デュピクセントは2週間に1回投与です。
今後自己注射が出来るようになると思われますし、注射に抵抗がない人はデュピクセントの方が楽かなと思います。

また、薬物相互作用が少ない点も魅力です。
ネオーラルはCYP3A4とP糖タンパクを阻害するため、多種多様な薬剤と相互作用があります。
デュピクセントは抗体製剤なので、薬物相互作用が少ないと推察されます。実際併用注意も併用禁忌もありません。

一方、ネオーラルでの治療は長くても12週間以内が目安なのに対し、デュピクセントは効けば長期間にわたって使う薬剤です。
お値段的にも高い(と思われる)薬剤なので、投与する前に外用剤での治療がしっかり出来ているか、塗り方は間違っていないか等をしっかり確認し、それでもコントロールが難しい場合にデュピクセントを使うべきかなと思います。

販売名
(成分名)
デュピクセント皮下注300mgシリンジ
(デュピルマブ(遺伝子組換え))
ネオーラル10mg・25mg・50mgカプセル、内用液10%
(シクロスポリン)
薬効 抗IL-4/13受容体抗体 免疫抑制剤(カルシニューリンインヒビター)
適応
(アトピー性皮膚炎)
既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎 アトピー性皮膚炎(既存治療で十分な効果が得られない患者)
使用上の注意
(アトピー性皮膚炎)
1.ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者に用いること。
2.原則として、本剤投与時にはアトピー性皮膚炎の病変部位の状態に応じて抗炎症外用剤を併用すること。
3.本剤投与時も保湿外用剤を継続使用すること。
ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤等の既存治療で十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が体表面積の30%以上に及ぶ患者を対象にすること。
用法
(アトピー性皮膚炎)
2週間に1回 皮下注 1日2回 経口投与
使用上の注意
(アトピー性皮膚炎)
16週までに治療反応が得られない場合は、投与中止を考慮すること。 投与期間はできる限り短期間にとどめること。8週間の投与でも改善がみられない場合には投与を中止すること。なお、1回の治療期間は12週間以内を目安とする。
併用禁忌・併用注意 多数

注意しておきたいことは?

注意
重篤な過敏症(重要な特定されたリスク)
重篤な感染症(重要な潜在的リスク)
喘息等の合併するアレルギー性疾患の症状悪化(重要な潜在的リスク)
免疫原性(重要な潜在的リスク)
うつ病及び自殺行為に関連する事象(重要な潜在的リスク)
悪性腫瘍(重要な潜在的リスク)

注意すべき有害事象(RMP)(2018.5.9追記)

リスク リスク最小化活動の内容
重要な特定されたリスク 重篤な過敏症 ・添付文書および患者向医薬品ガイドで注意喚起
・医療関係者向け資材の作成と配付納入前の確実な情報提供
重要な潜在的リスク 重篤な感染症 ・添付文書および患者向医薬品ガイドで注意喚起
・医療関係者向け資材の作成と配付納入前の確実な情報提供
喘息等の合併するアレルギー性疾患の症状悪化
免疫原性
うつ病および自殺行為に関連する事象
悪性腫瘍
重要な不足情報 なし

重篤な過敏症

アナフィラキシーやinfusion reaction諸々に関する注意です。

臨床試験で本剤と関連のある重篤な過敏症が認められていることから、特定されたリスクに設定されました。2)

なお、臨床試験では本剤と関連のあるアナフィラキシー反応は認められていませんが、モノクローナル抗体製剤であるため発現の可能性が否定できません。2)
また、プラセボ群よりも本剤群で注射部位反応の発現が高い傾向がありました。2)

【添付文書記載事項】
重大な副作用:
重篤な過敏症(頻度不明)
血圧低下、呼吸困難、意識消失、めまい、嘔気、嘔吐、そう痒感、潮紅等があらわれる可能性があるので、本剤投与時には観察を十分に行い、異常がみられた時には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

国際共同3試験併合データ 治療を要する過敏症・アナフィラキシー反応の発現状況2)
治療を要する過敏症 本剤群投与群(合算)(1,190例):9例
プラセボ投与群(598例):4例
アナフィラキシー反応 本剤群投与群(合算)(1,190例):1例
プラセボ投与群(598例):0例

※すべてのアナフィラキシー反応は、本剤以外の明らかな原因物質が特定された。
※治療を要する過敏症も、多くは本剤以外の明らかな原因物質が特定されたが、血清病・血清病様反応各1例については、高抗体価のADA(Anti-drug antibody:抗薬物抗体)との関連が考えられた。

重篤な感染症

本剤は免疫応答シグナルを阻害するという薬理作用上、免疫系に影響する可能性があるため、潜在的なリスクに設定されました。2)

臨床試験では、ほとんどが軽度~中等度ではあるものの、上気道感染・結膜炎・口腔ヘルペス・単純ヘルペスの発現率が、プラセボと比較して本剤群で高い傾向にありました。2)

また、B型・C型肝炎ウイルスの再活性化や、結核の活動化に与える影響は不明です。2)
(臨床試験で、慢性B型肝炎に罹患している者、B型肝炎感染の再活性化のリスクを有する患者、慢性C型肝炎に罹患している患者、活動性結核患者は、除外されている)2)

寄生虫感染に与えるリスクもいまのところ不明ですが、添付文書では以下のように注意喚起が行われています。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意:
4. 本剤はIL-4及びIL-13の阻害作用により2型免疫応答を抑制する。2型免疫応答は寄生虫感染に対する生体防御機能に関与している可能性がある。寄生虫感染患者に対しては、本剤を投与する前に寄生虫感染の治療を行うこと。患者が本剤投与中に寄生虫感染を起こし、抗寄生虫薬による治療が無効な場合には、寄生虫感染が治癒するまで本剤の投与を一時中止すること。

国際共同3試験併合データ 感染症の発現状況2)
感染症および寄生虫症 本剤群投与群(合算)(1,190例):541例
プラセボ投与群(598例):273例
サブグループ
上気道感染 本剤群投与群(合算)(1,190例):86例
プラセボ投与群(598例):42例
結膜炎 本剤群投与群(合算)(1,190例):34例
プラセボ投与群(598例):7例
口腔ヘルペス 本剤群投与群(合算)(1,190例):44例
プラセボ投与群(598例):13例
単純ヘルペス 本剤群投与群(合算)(1,190例):26例
プラセボ投与群(598例):5例

喘息等の合併するアレルギー性疾患の症状悪化

これは有害事象というより注意喚起です。

デュピクセントは喘息等にも有効性が示唆されています。
なので、デュピクセントを投与した際に喘息等の症状が安定した場合、他の喘息治療薬が減量されることがあります。2)

そういった場合にデュピクセントを中止すると、喘息等の症状が増悪する可能性があるため、潜在的なリスクに設定されました。2)

デュピクセントを処方した医師は、他のアレルギー疾患の主治医と連携し、治療薬の使用量や定期的な受診を注意喚起する必要があるとのことです。2)

連携方法については、今後出る予定の最適使用推進ガイドライン&留意事項通知の中で詳しく記載されるかと思いますっ。

薬剤師(かかりつけ薬剤師は特に)も、アトピーの患者さんの喘息治療薬が減量になった場合は、デュピクセントを使ってないか、呼吸器の先生にも伝えているかを、患者さんに確認したほうが良いかと!

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意:
2. 本剤の投与によって喘息等の合併する他のアレルギー性疾患の症状が変化する可能性があり、当該アレルギー性疾患に対する適切な治療を怠った場合、喘息等の症状が急激に悪化し、死亡に至るおそれもある。本剤投与中止後の疾患管理も含めて、本剤投与中から、合併するアレルギー性疾患の主治医と適切に連携すること。患者に対して、医師の指示なく、それらの疾患に対する治療内容を変更しないよう指導すること。

免疫原性

これは抗体に関する注意事項です。
抗デュピクセント抗体の発現により作用が減弱する可能性があるため、潜在的なリスクに設定されています。

審査報告書には、特に記載がありませんでした。

うつ病及び自殺行為に関連する事象

デュピクセントとうつ病・自殺行為等の関連を示唆する情報はありません。2)
しかし、因果関係が否定されているものの、臨床試験で自殺既遂が1例あったこと、アトピー性皮膚炎患者はうつ病・不安・自殺念慮の有症率が高いこと等を踏まえ、潜在的リスクに設定されました。2)
(重症アトピー性皮膚炎患者の自殺念慮の有症率は19.6%と報告)2)

悪性腫瘍

デュピクセントが悪性腫瘍の発現に影響を及ぼすかは不明です。
しかし、免疫抑制作用により悪性腫瘍の抑制機構が影響を受ける可能性があること、臨床試験で悪性腫瘍の発現が認められてことから、潜在的なリスクに設定されました。2)

また、初期の皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉症など)がアトピー性皮膚炎と誤診されやすい点も、注意する必要があるとのことです。

まとめ

本剤投与が有用な患者像

りんご
最適使用推進ガイドライン待ち。

デュピクセントは最適使用推進ガイドラインが発出される予定です。
そこで使うべき患者像が示される予定なので、発出後に追記します。

ここからは個人的な感想~。

今回、外用剤でコントロールできない患者への選択肢が、
1. 経口ステロイド
2. ネオーラル(シクロスポリン)
3. デュピクセント
の3択に増えました。

この中で何を選ぶか?と言われたら、私ならデュピクセントを選ぶと思います。
理由は、ステロイドとネオーラルに比べて、デュピクセントの方がリスクベネフィットが良さそうだからです。
経口ステロイドとネオーラルは全身の免疫を抑制する薬剤なのに対し、デュピクセントはTh2型の免疫応答を選択的に抑制する薬剤です。
なので、前2者に比べたら、効果を及ぼす範囲が狭く(=選択性があり)、有効性の割に副作用が少なんじゃないかな~と思いました。

というわけで、個人的には外用薬でコントロールできない場合は、デュピクセントを使っても良いかと思います

類薬の投与を検討すべき患者像

  • 小児(適用外)
  • 軽症の患者
  • 外用薬がきちんと使えていない患者
みかん
まずは外用薬をしっかり使おう

まず、残念ながら小児は適用外です。使用経験がない。
アメリカでは小児適用も試験中のようなので、その波が日本に来るのを待ちましょう…。7)

軽症の患者もあまりおススメできません。
というのも、中等症以上の患者さんでしか臨床試験をしていないので、軽症患者も使用経験が無いのですね。
外用剤をしっかり塗るところから始めた方が良いかと~。

また、外用剤をきちんと使えていなくて効果が出ていない患者さん。
こちらはまずは外用薬の使い方の確認から始めたほうが良さそうです。

外用薬、きちんと塗れていない方も多いかと思います。
必要な量を適切な範囲に塗れているか、自己判断で量や投与間隔を調節されていないか等を今一度確認してから、デュピクセントの使用を考慮すべきだと考えます。

 

外用薬の使い方って難しいよね。
塗り方がわからなくなったら、こちらのサイトがおススメです。

ステロイド外用剤を塗る際のポイントは、適量をたっぷり皮膚に乗せる!です。8)
NSAIDs外用剤のように、擦り込んだりはしないのだ。

参考 外用薬の上手な使い方マルホ 参考 子どものアトピー性皮膚炎のための体の洗い方、外用薬・保湿剤の塗り方実践法独)環境再生保全機構

雑談:アトピー性皮膚炎治療のエビデンス

アトピー性皮膚炎って子どもに多いこともあって、なんとか治してあげたい!と色々調べられる方も多いんじゃないでしょうか。
治療が効くか効かないか、エビデンスをまとめてくださっているWebサイトがあるので、紹介します。

参考 アトピー性皮膚炎 よりよい治療のためのEvidence-based Medicine(EBM)とデータ集 2010年改訂版九州大学医学部 皮膚科科学教室

2010年度版ですが、エビデンスが超充実。
医療従事者用をイチから見ようとすると早々に心が折れるので、一般向けQ&A→医療関係者向けの「結論」→気になるところを見る、という順番で見ていくのがオススメです。

 

参考文献
1)新規アトピー性皮膚炎治療薬「デュピクセント皮下注300mgシリンジ」製造販売承認取得について, サノフィ(株), http://www.sanofi.co.jp/l/jp/ja/layout.jsp?scat=474D7DF6-8054-4BE4-9603-CE2A924EC451.
2)審査報告書, PMDA, http://www.pmda.go.jp/drugs/2018/P20180129001/780069000_23000AMX00015_A100_1.pdf.
3)デュピクセント皮下注300mgシリンジ, 添付文書, インタビューフォーム.
4)アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2016年版, 日本皮膚科学会, https://www.dermatol.or.jp/uploads/uploads/files/guideline/atopicdermatitis_guideline.pdf.
5)アトピー性皮膚炎 – 皮膚科Q&A, 日本皮膚科学会, https://www.dermatol.or.jp/qa/qa1/index.html.
6)日本アレルギー学会(アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2015下敷き), マルホ(株), https://www.maruho.co.jp/medical/protopic/guideline/.
7)FDA、中等症から重症の喘息の治療薬としてデュピクセント(デュピルマブ)の審査を開始, サノフィ(株), http://www.sanofi.co.jp/l/jp/ja/download.jsp?file=4EDF6645-19D0-4C7D-A060-6C1E2412C05A.pdf
8)子どものアトピー性皮膚炎のための体の洗い方、外用薬・保湿剤の塗り方実践法, 独)環境再生保全機構, http://www.erca.go.jp/yobou/zensoku/sukoyaka/43/medical/medical03.html.