新薬雑感:オルケディア | ぼうそう医薬情報室

新薬雑感:オルケディア

まずは基本情報

販売名 オルケディア錠1mg・2mg
名前の由来 オーケストラのようにPTH、P、Ca の調和を取りながらコントロール可能にする 、経口の(Oral)の透析(Dialysis)患者への薬剤
一般名 エボカルセト
会社名 協和発酵キリン(株)
薬効 カルシウム受容体作動薬
効能・効果 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症
用法・用量 1日1回 経口投与
開始用量:1回1mg(患者の状態に応じて1回2mgでも可)
1回1~8mgの間で適宜用量調整
最大用量:1日1回12mgまで

二次性副甲状腺機能亢進症ってこういう疾患

  • 副甲状腺以外の病気が原因で、副甲状腺ホルモン(PTH)が過剰に分泌される病態
  • 血液中のカルシウム濃度が上昇し、心血管の石灰化を引き起こす可能性もある
  • 合併症予防のために、透析患者は血清リン・カルシウム・PTH濃度の管理目標値が設定されている

二次性副甲状腺機能亢進症は、副甲状腺以外の病気が原因で、副甲状腺ホルモン(PTH)が過剰に分泌される病態です。

副甲状腺ホルモンは、血液中のリンとカルシウムを調節するホルモンです。
過剰分泌されると、骨吸収(=骨を溶かし、血液中のカルシウム濃度を上げる)によって骨痛や骨折を起こしやすくなります2)
また、血管にカルシウムが沈着し、心血管の石灰化を引き起こす可能性もあります2)

慢性腎臓病(CKD)患者は、リンの排泄やビタミンD3を活性化する機能が低下しているため、高リン血症や低カルシウム血症が起こります。
これを是正するために、リン濃度の低下作用とカルシウム濃度の上昇作用を持つPTHが分泌されます。
しかし、次第に血液中のカルシウム濃度に関係なく、つねにPTHが分泌され続ける状態となってしまいます。5)
この過剰にPTHが分泌されている病態を、二次性副甲状腺機能亢進症といいます。5)

適切なリン・カルシウム濃度を保ち、合併症を予防するために、透析患者では血清リン・カルシウム・PTH濃度の管理目標値が設定されています。6)
管理目標値に近い数値を保つために、リン吸着薬やカルシウム製剤、ビタミンD製剤、カルシウム受容体作動薬等を組み合わせて治療を実施します。6)

どういう状態のときに何の薬を使うかについては、日本透析医学会の「慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン」で示されている9分割図がわかりやすいです。

参考 慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン[PDF] 日本透析医学会

 

オルケディアってこういうくすり

  • 1日1回経口投与のカルシウム受容体作動薬
  • 効果はレグパラと同等
  • レグパラと比較して、上部消化管障害の発現頻度が低い

オルケディアは1日1回投与のカルシウム受容体作動薬です。
カルシウム受容体に作用することで、過剰となっていたPTHの分泌を抑制します。

第3相試験で既存薬のレグパラと比較試験を実施しており、同等(非劣性)の有効性が確認されています。

国際共同第3相試験(T0831) 試験結果2)
【主要評価項目】
intactPTH濃度平均値が60~240pg/mLを達成した患者数及び患者割合
非劣性
本剤投与群(253例):72.7%(184例)
シナカルセト投与群(266例):76.7%(204例)

 

また、同試験でオルケディアの方が上部消化管障害の有害事象が少ない傾向にあったことが示されています。

臨床試験 上部消化管障害の有害事象の発現割合と発現数4)
第3相試験 本剤投与群(253例):17.1%(41例)
シナカルセト投与群(266例):24.3%(77例)

※医学専門家と協議の上、「腹部不快感」「悪心」「嘔吐」「腹部膨満」「食欲減退」と定義

 

既存薬と違う点は?

レグパラと違う点は?

オルケディアはレグパラと比べて…

  • 消化管障害が少ない
  • 薬物相互作用が少ない
  • 効果は同等(非劣性)

レグパラと比較したオルケディアの良い点は、消化管障害が少ない点です。

また、オルケディアは薬物相互作用が少ない薬剤です。
レグパラはCYP3A4阻害薬とCYP2D6阻害薬が併用注意ですが、オルケディアの代謝にはCYPの寄与が少ないため、CYP関連の併用注意薬がありません。
透析患者さんは併用薬剤が多いので、薬物相互作用が少ないのはかなり良いかなと思います。

なお、有効性はレグパラとほぼ一緒です。

販売名
(成分名)
オルケディア錠1mg・2mg
(エボカルセト)
レグパラ錠12.5mg・25mg・75mg
(シナカルセト)
適応 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症 1.維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症
2.下記疾患における高カルシウム血症
・ 副甲状腺癌
・ 副甲状腺摘出術不能又は術後再発の原発性副甲状腺機能亢進症
用法
(二次性副甲状腺機能亢進症)
1日1回 経口投与 1日1回 経口投与
用量
(二次性副甲状腺機能亢進症)
開始用量:1回1mg(患者の状態に応じて1回2mgでも可)
1回1~8mgの間で適宜用量調整
最大用量:1日1回12mgまで
開始用量:1回25mg
1回25~75mgの間で適宜用量調整
最大用量:1日1回100mgまで
増量について
(二次性副甲状腺機能亢進症)
増量幅:1mg
2週間以上の間隔をあけて増量
増量幅:25mg
3週間以上の間隔をあけて増量
主な代謝経路 タウリン抱合、グリシン抱合 CYP3A4、2D6、1A2による代謝
消化管出血患者への投与 慎重投与(消化管出血や消化管潰瘍またはその既往歴のある患者)
妊婦への投与 禁忌 有益性投与(投与しないことが望ましい)

 

パーサビブと違う点は?

オルケディアはパーサビブと比べて…

  • 投与経路が違う
  • 調剤(投与)施設が違う
  • [注]肝機能障害患者へ慎重投与

パーサビブとオルケディアは、比較しても特に良い点、悪い点は無いように思います。
2剤とも薬物相互作用が少ないので、使いやすさに変わりは無さそうです。

最大の違いは投与経路と調剤(投与)施設です。
オルケディアはレグパラと同じ経口投与のくすりです。
一方、パーサビブは透析時に静脈ルートに投与するくすりです。
ですので、オルケディアは主に薬局で調剤される(と思う)のに対し、パーサビブは透析施設で投与されます。

また、オルケディアは肝機能障害患者に慎重投与、妊婦に禁忌である点に注意が必要です。

販売名
(成分名)
オルケディア錠1mg・2mg
(エボカルセト)
パーサビブ静注透析用2.5mg・5mg・10mg
(エテルカルセチド)
用法 1日1回 経口投与 週3回
透析終了時の返血時に透析回路静脈側に注入
増量について 増量幅:1mg
2週間以上の間隔をあけて増量
増量幅:5mg(2.5mgも考慮可)
4週間以上の間隔をあけて増量
肝機能障害患者への投与 慎重投与
妊婦への投与 禁忌 有益性投与(投与しないことが望ましい)
貯法 室温保存 遮光、2~8℃保存

 

注意しておきたいことは?

注意
低カルシウム血症(重要な特定されたリスク)
QT延長(重要な特定されたリスク)
骨代謝障害(重要な潜在的リスク)

注意すべき有害事象(RMP)

リスク リスク最小化活動の内容
重要な特定されたリスク 低カルシウム血症 添付文書(用法・用量に関連する使用上の注意、慎重投与、重要な基本的注意、重大な副作用)および患者向医薬品ガイドで注意喚起
QT延長 添付文書(重要な基本的注意、重大な副作用)および患者向医薬品ガイドで注意喚起
重要な潜在的リスク 骨代謝障害 添付文書(その他の注意)で注意喚起
重要な不足情報 なし

低カルシウム血症

副作用というか主作用というか・・・。

オルケディアは副甲状腺ホルモン(PTH)の分泌を抑制するため、血清カルシウム濃度を低下させます。
過度に血中のカルシウム濃度が低下すると、QT延長やしびれ、筋肉のけいれん、不整脈、血圧低下などが現れる可能性があります。

国内第3相試験にて、低カルシウム血症の発現が認められていることから、特定されたリスクに設定されました。3)

臨床試験 低カルシウム血症関連事象の発現数2)
第3相試験 本剤投与群(317例):59例
シナカルセト投与群(317例):77例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

用法及び用量に関連する使用上の注意:
1. 本剤は血中カルシウムの低下作用を有するので、血清カルシウム濃度が低値でないこと(目安として8.4mg/dL以上)を確認して投与を開始すること。
2. 増量を行う場合は増量幅を1mgとし、2週間以上の間隔をあけて行うこと。
3. PTHが高値(目安としてintact PTHが500pg/mL以上)かつ血清カルシウム濃度が9.0mg/dL以上の場合は、開始用量として1日1回2mgを考慮すること。
4. 血清カルシウム濃度は、本剤の開始時及び用量調整時は週1回以上測定し、維持期には2週に1回以上測定すること。

血清カルシウム濃度が8.4mg/dL未満に低下した場合は、下表のように対応すること。
血清カルシウム濃度の検査は、本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために、服薬前に実施することが望ましい。
また、低アルブミン血症(血清アルブミン濃度が4.0g/dL未満)の場合には、補正値※を指標に用いることが望ましい。

5. PTHが管理目標値に維持されるように、定期的にPTHを測定すること。PTHの測定は本剤の開始時及び用量調整時(目安として投与開始から3ヵ月程度)は月2回とし、PTHがほぼ安定したことを確認した後は月1回とすることが望ましい。なお、PTHの測定は本剤の薬効及び安全性を適正に判断するために服薬前に実施することが望ましい。
※補正カルシウム濃度算出方法:  補正カルシウム濃度 (mg/dL)=血清カルシウム濃度 (mg/dL)-血清アルブミン濃度 (g/dL)+4.0

慎重投与:
1.低カルシウム血症の患者[低カルシウム血症を悪化させるおそれがある。]

重要な基本的注意:
1. 本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、本剤の減量等も考慮するとともにカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。なお、低カルシウム血症との関連の可能性がある症状として、QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等があらわれることがある。
2. 本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。

重大な副作用:
1. 低カルシウム血症(16.8%)
低カルシウム血症に基づくと考えられる症状(QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等)があらわれることがあるので、<用法・用量に関連する使用上の注意>の項を参照の上、血清カルシウム濃度を定期的に測定すること。異常が認められた場合には、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、必要に応じて本剤を減量又は中止すること。

過量投与:
本剤の過量投与は低カルシウム血症を発現させると考えられる。過量投与の場合、低カルシウム血症の徴候及び症状を観察し、低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合にはカルシウム剤の点滴投与等を考慮すること。なお、本剤は血液透析により除去されないため、血液透析は過量投与の効果的な処置とはならない。

QT延長

オルケディアの血清カルシウム濃度低下作用により、QTが延長し、不整脈が起こる可能性があります。

国内第3相試験にて、本剤と因果関係が否定できないQT延長が認められたことから、特定されたリスクに設定されました。3)

臨床試験 QT延長関連事象の発現数2)
第3相試験 本剤投与群(317例):3例シナカルセト投与群(317例):9例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

重要な基本的注意:
1. 本剤投与中は定期的に血清カルシウム濃度を測定し、低カルシウム血症が発現しないよう十分注意すること。低カルシウム血症の発現あるいは発現のおそれがある場合には、本剤の減量等も考慮するとともにカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、本剤投与中にカルシウム剤やビタミンD製剤の投与を中止した際には、低カルシウム血症の発現に注意すること。なお、低カルシウム血症との関連の可能性がある症状として、QT延長、しびれ、筋痙攣、気分不良、不整脈、血圧低下及び痙攣等があらわれることがある。
2. 本剤の開始時及び用量調整時は頻回に患者の症状を観察し、副作用の発現などに注意すること。

重大な副作用:
2. QT延長(0.6%)
QT延長があらわれることがあるので、異常が認められた場合は、血清カルシウム濃度を確認し、カルシウム剤やビタミンD製剤の投与を考慮すること。また、必要に応じて本剤の減量又は投与を中止すること。

骨代謝障害

オルケディアの血清カルシウム濃度低下作用により、無形性骨症や飢餓骨症候群が生じる可能性があります。

無形性骨症は、副甲状腺ホルモンの分泌低下によって、骨吸収(=骨を溶かし、血液中のカルシウム濃度を上げる)と骨形成(=骨を作り、血液中のカルシウム濃度が下がる)がものすごく低下した状態です。7)
正常な骨は、骨吸収や骨形成によって血液中のカルシウム濃度を調節する働きを持っています。
しかし、無形性骨症になると調節能力が低下するため、高カルシウム血症や高リン血症になりやすくなるとされています。7)

飢餓骨症候群は、骨への急速なカルシウム沈着により、激しい低カルシウム血症等を生じる病態です。8)
くすりの投与により、骨吸収作用を持つ副甲状腺ホルモンの分泌が抑制された結果、過剰な骨形成が生じることで発症します。
英語のHungry bone syndromeの方が、イメージがつきやすいですね。
食いしん坊な骨が、カルシウムをいっぱい食べちゃうみたいな。

国内臨床試験ではいずれも認められていませんが、類薬であるレグパラで骨代謝障害の報告があるため、潜在的リスクに設定されました。3)

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

その他の注意:
1. 海外において、他のカルシウム受容体作動薬による過度のPTHの低下により、無形成骨症が生じたとの報告がある。
2. 海外において、他のカルシウム受容体作動薬投与後の急激なPTHの低下により、低カルシウム血症及び低リン酸血症を伴う飢餓骨症候群(hungry bone syndrome)を発現したとの報告がある。

 

まとめ

本剤投与が有用な患者像

  • レグパラを飲んでいて、副作用で困っている患者
  • レグパラを飲んでいて、併用注意の薬剤を併用している患者
  • 腹膜透析中の患者
りんご
レグパラから切り替えても良いかも!

新薬(しかも海外未発売)なので、安全性の注意は必要ですが、現在レグパラ服用中かつ副作用で困っている場合は、オルケディアを試してみても良さそうです。
服用方法はあまり変わらないので、問題なく切り替えられるかと。
メーカーも値段(1日薬価)もほぼ一緒ですし。

また、レグパラ服用中で、併用注意の薬剤を併用している場合も、オルケディアへの変更を考慮しても良さそうです。
レグパラはCYP3A4の基質かつCYP2D6阻害作用を持っているので、相互作用に結構気を使うかなと。
レグパラさん、メジコン(デキストロメトルファン)との併用試験で、メジコンのAUCを11倍にしてますからね。9)
併用注意といえど、できれば併用は避けたい。

オルケディアはCYP周りの薬物相互作用をほぼ考えなくても良いので、個人的には気が楽です。

その他、腹膜透析中の患者さんはパーサビブが使えない(使わない)ので、オルケディアが良いかなと思います。

 

類薬の投与を検討すべき患者像

  • 血液透析中の患者
  • 1剤でも服用薬剤を減らしたい患者
  • お近くにパーサビブが採用されている透析施設のある患者
みかん
個人的にはパーサビブがオススメ。

類薬というかパーサビブが有用な患者像です。

大前提として、パーサビブは血液透析時の返血時に投与するおくすりです。
なので、血液透析中の患者さんは、透析中に投与してくれるパーサビブがオススメです。

また、飲む薬剤を1剤でも減らしたい患者さんや、くすりをちゃんと飲んでるか心配な患者さんにも有用かと。
パーサビブは、医療従事者が忘れない限り絶対投与されますからね。
確実な服薬コンプライアンスが維持できるおくすりです。

といっても薬局で調剤できるくすりではないので、パーサビブを採用している施設じゃないと投与できません。
なので、個人的なカルシウム受容体作動薬の優先順位は、以下のとおりです。
1. 現在レグパラ服用中で、特に問題なければレグパラ
2. 新規処方orレグパラの何かに困ってる場合は、
2-1. 通っている血液透析施設がパーサビブを採用しているなら、パーサビブ
2-2. それ以外はオルケディア

パーサビブ>オルケディア>レグパラでも良いのですが、ビビりなので未知の副作用がちょっと怖い。
オルケディア、せめて海外で出てればなぁ・・・。

 

カルシウム受容体作動薬は、透析患者さんの薬物治療の中で大きな部分を占める薬剤です。
この3剤、効果は特に変わらなさそうですし、1日薬価もほぼ変わらないので、個々の患者さんにとって一番続けやすい薬剤が、一番良い薬剤なのかなと、個人的は思っております。

 

参考文献
1)カルシウム受容体作動薬「オルケディア錠」国内製造販売承認取得のお知らせ, 協和発酵キリン(株), http://www.kyowa-kirin.co.jp/news_releases/2018/pdf/20180323_01.pdf.
2)審査報告書, PMDA, http://www.pmda.go.jp/drugs/2018/P20180413003/230124000_23000AMX00465_A100_1.pdf.
3)RMP, PMDA, http://www.pmda.go.jp/files/000224093.pdf.
4)オルケディア錠1mg・2mg, 添付文書, インタビューフォーム.
5)レグパラ錠を服用される患者さん向け 維持透析下の二次性副甲状腺機能亢進症, 協和発酵キリン(株), http://www.regpara.jp/user/taking/about/cause.html,
6)慢性腎臓病に伴う骨・ミネラル代謝異常の診療ガイドライン, 日本透析医学会, http://www.jsdt.or.jp/tools/file/download.cgi/1336/%e6%85%a2%e6%80%a7%e8%85%8e%e8%87%93%e7%97%85%e3%81%ab%e4%bc%b4%e3%81%86%e9%aa%a8%e3%83%bb%e3%83%9f%e3%83%8d%e3%83%a9%e3%83%ab%e4%bb%a3%e8%ac%9d%e7%95%b0%e5%b8%b8%e3%81%ae%e8%a8%ba%e7%99%82%e3%82%ac%e3%82%a4%e3%83%89%e3%83%a9%e3%82%a4%e3%83%b3+.pdf.
7)根木 茂雄他, V.慢性腎臓病と各種疾患 10.腎性骨異栄養症(ROD), https://www.jstage.jst.go.jp/article/naika/96/5/96_942/_pdf.
8)太田 亮他, バセドウ病術後発生の飢餓骨症候群例, https://www.jstage.jst.go.jp/article/jibirin1925/95/11/95_11_1177/_pdf,
9)レグパラ錠12.5mg・25mg・75mg, 添付文書.
10)パーサビブ静注透析用2.5mg・5mg・10mg, 添付文書.