新薬雑感：エベレンゾ錠

まずは基本情報

HIF-PH（Hypoxia Inducible. Factor Prolyl Hydroxylase）：低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素
ESA（Erythropoiesis Stimulating Agent）：赤血球造血刺激因子製剤

腎性貧血ってこういう疾患

腎性貧血は、腎臓でエリスロポエチン（EPO）が十分つくられないことが原因で発症する貧血です。^4）

エリスロポエチン（EPO）は腎臓で作られる、赤血球を増やすホルモンです。
腎臓が悪くなるとEPOが出にくくなるため、貧血になると考えられています。^4）

診断にはヘモグロビン（Hb）値を用います。^4）
年齢や性別によって診断基準は異なりますが、治療開始の判断は進行度や透析の方法によって異なります。^4）

成人の血液透析患者の場合は、複数回の検査でHb値10g/dL未満となった時点で、腎性貧血の治療開始が推奨されます。^4）
治療には主にESAが用いられ、血液透析患者へ投与する場合は、透析経路を通して静脈内に投与します。^4）

透析患者ってどれ位いるの？

2017年現在、透析患者は約33万人です（患者調査票による）。^5）
そのうち約68％にあたる約23万人が血液透析を実施しています。^5）

透析患者の平均年齢は68.43歳。^5）
原疾患（透析になった原因の疾患）は糖尿病性腎症が最も多い（39.0％）です。^5）

患者数は年々増加傾向ですが、近年増加が鈍化しており、2021年をピークに減少していくと予測されています。^5）

腎性貧血の発症機序についてもっと

腎臓にあるEPO産生細胞は、細胞周辺の酸素分圧の低下に反応してEPOを産生します。^4）
しかし慢性腎臓病（CKD）の患者は、この機構がうまく働かなくなっています。

CKD症例では腎の血流が低下しているため、腎臓への酸素の共有が低下しています。^4）
しかし同時に、尿細管障害により酸素の消費量も低下しています。^4）
そのため、酸素分圧は低下せず、比較的保たれていることが多いそうです。^4）

よって、酸素分圧の低下によるEPOの産生刺激が起こらず、ヘモグロビンの低下に見合った量のEPOが産生されないため、貧血になると考えられています。^4）

なお、狭義の腎性貧血は「EPOの産生低下による貧血」ですが、その他にもCKD患者では以下の要因によって貧血になることもあるそうです。^4）

・赤血球造血の抑制：EPO感受性低下を引き起こすサイトカインの増加など
・赤血球寿命の短縮：詳細は不明だが、CKD患者では赤血球の寿命が30～60％短縮すると報告されている
・鉄代謝の障害：ヘプシジン（細胞から血中への鉄放出を抑制するホルモン）が増加し、骨髄での鉄利用障害を引き起こす
・透析回路における残血・出血
・栄養障害：関与の程度は不明だが、造血に必要な栄養素の不足による

エベレンゾってこういうくすり

エベレンゾは、日本初の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素（HIF-PH）阻害薬です。
今年のノーベル生理学・医学賞ですね！タイムリー！^7）

HIFは、低酸素状態のときにEPO遺伝子を活性化するタンパク質（転写因子）です。^{1）,3）,7）}
低酸素状態を感知し、赤血球を増やすことで酸素運搬能力を高め、低酸素状態を解消する働きをしています。^7）

一方、酸素があるときには、HIFはHIF-PHによって速やかに分解されるため、上記機構は働きません。

エベレンゾはHIF-PHを阻害することで、酸素があるときでもHIFを介したEPO産生を増加させます。^3）

用法は週3回（月・水・金、火・木・土など）。
2～3日に1回の間隔で投与します。^3）

初回投与量は前治療によって異なり、ESA未治療の場合は1回50mgから開始します。^3）
切替えの場合は、切替え前のESA投与量によって、70mgまたは100mgから開始します。^3）

詳細は添付文書にて～。
投与量調整の仕方も記載されていますよ。

なんで週3回投与なの？

連日投与だと期待した効果が得られない可能性があり、週1回投与だと安全性が確認されている最高用量を超えた量が必要になるためです。^2）

エベレンゾは用量反応関係に線形性が認められなかったため、有効性の観点から、1回の投与量をある程度多めにする必要がありました。^2）

1日1回投与だと、1回の投与量が少量ずつとなり、期待した効果が得られない可能性がありました。^2）
週1回投与だと、多くの患者で、安全性が確認されている最高用量（3.0mg/kg）を超えた量が必要になる可能性がありました。^2）

そのため、週3回投与にすることとなったそうです。

服薬タイミングはいつ？

エベレンゾは、透析終了後に服薬する必要はありません。^2）,3）

国内第3相試験では、透析日に服薬する際は、透析終了後に服薬するよう規定されていました。^2）
しかし、エベレンゾは透析でほとんど除去されないことが確認されたため、透析終了後に服薬する規定は必要ない、と結論づけられました。^2）

エベレンゾでコレステロールが減るの？

エベレンゾの投与により、総コレステロールとLDLコレステロールが減少する可能性があります。

これは、エベレンゾがHIF依存的に細胞内のHMG-CoA還元酵素を減少させるからだそうです。（直接阻害では無い）^3）

そのため、コレステロール生合成が抑制され、コレステロール低下作用を示すと考えられています。^3）

脂質異常症の治療を受けている患者さんには説明が必要ですね！

【添付文書記載事項】
12. 臨床検査結果に及ぼす影響：
本剤投与によって総コレステロール及びLDLコレステロールが減少する可能性がある。

既存薬と違う点は？

ネスプと違う点は？

エベレンゾとネスプは作用機序が違います。
といっても、エリスロポエチン（EPO）を増加させて腎性貧血を解消する点は一緒です。

エベレンゾは、生体内のEPOを増やすHIFの分解酵素である、HIF-PHを阻害します。
これによりEPOの転写を促進することで生体内のEPOを増やし、赤血球を増やします。

ネスプは遺伝子組換えEPO製剤なので、直接赤血球を増やします。

また、投与経路が違います。
個人的にはここが一番大きい違いかな。

ネスプは注射ですが、エベレンゾは錠剤です。
錠剤の方が楽！といいたいですが、血液透析患者の場合は透析経路に入れてもらえるネスプの方が楽かもしれない。

適応も違いますね～。
ネスプは腎性貧血全体に適応がありますが、エベレンゾは「透析施行中の」腎性貧血のみです。^{3）, 8）}

用法も違います。
血液透析患者に投与する場合、ネスプは週1回または2週に1回。
エベレンゾは週3回です。^{3）, 8）}

あと、エベレンゾは相互作用があります。
経口多価陽イオン含有製剤（カルシウム・鉄・マグネシウム・アルミニウムなど）や、スタチン等と併用注意になっていますのでご注意を。
リン結合性ポリマー（セベラマー〔商品名：フォスブロック、レナジェル〕・ビキサロマー〔商品名：キックリン〕）も併用注意です。^3）

注意しておきたいことは？

ESAと共通の有害事象のほかに、血管新生促進作用に伴う有害事象が懸念されています。

注意すべき有害事象（RMP）

血栓塞栓症

血栓塞栓症は、ESAと共通の有害事象です。
貧血改善に伴い血液粘稠度が増し、血栓塞栓症のリスクが増加することが報告されています。^2）

血液透析患者を対象とした臨床試験にて、ダルベポエチン投与群と比較して、エベレンゾ投与群で血栓塞栓症に関連した有害事象の発現割合が高い傾向が見られました。^2）
そのため、本剤でも注意喚起を行う必要があることから^2）、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
1. 警告：
本剤投与中に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の重篤な血栓塞栓症があらわれ、死亡に至るおそれがある。本剤の投与開始前に、脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の合併症及び既往歴の有無等を含めた血栓塞栓症のリスクを評価した上で、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。また、本剤投与中は、患者の状態を十分に観察し、血栓塞栓症が疑われる徴候や症状の発現に注意すること。血栓塞栓症が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。

8. 重要な基本的注意（抜粋）：
8.2 本剤投与中はヘモグロビン濃度等を定期的に確認し、腎性貧血の治療に関する最新の情報を参考にして、必要以上の造血作用があらわれないように十分注意すること。
赤血球造血刺激因子製剤の臨床試験においてヘモグロビンの目標値を高く設定した場合に、死亡、心血管系障害及び脳卒中の発現頻度が高くなったとの報告がある。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）：
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓等の患者、又はそれらの既往歴のある患者
本剤投与により血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。

11. 副作用（抜粋）：
11.1 重大な副作用
11.1.1 血栓塞栓症（3.4%）
脳梗塞（0.7%）、急性心筋梗塞（0.2%）、シャント閉塞（1.6%）等の血栓塞栓症があらわれることがある。

高血圧

高血圧は、ESAと共通の有害事象です。
貧血改善に伴い血圧が上昇し、高血圧になる可能性があります。^2）

ちなみに発症機序は、1. 貧血改善→組織中低酸素濃度改善→拡張していた末梢血管が収縮、2. 血液粘稠度が増す→血管抵抗が増加 などがあるそうです。^9）

血液透析患者を対象とした臨床試験では、高血圧関連の有害事象の発現割合は、ダルベポエチン投与群と同程度でした。^2）
そのため、本剤でも注意喚起を行う必要があることから^2）、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
8. 重要な基本的注意（抜粋）：
8.3 本剤投与により血圧が上昇する場合があるので、血圧の推移に十分注意しながら投与すること。

9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）：
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.2 高血圧症を合併する患者
血圧上昇があらわれるおそれがある。

HMG-CoA還元酵素阻害薬との薬物相互作用による影響

薬物相互作用試験で、エベレンゾと併用することでスタチンの血漿中濃度の上昇がみられました。^9）
また、国内第3相試験にて、スタチン併用症例で因果関係が否定できない横紋筋融解症が報告されています。^9）
このため、引き続き情報収集の必要があるとして、重要な潜在的リスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
10. 相互作用（抜粋）：
薬剤名等：
HMG-CoA還元酵素阻害剤（シンバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン等）
臨床症状・措置方法：
HMG-CoA還元酵素阻害剤による筋障害を増強するおそれがあるため、併用する場合は、患者の状態を慎重に観察すること。
機序・危険因子：
本剤をシンバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチンと併用したところ、これらの薬剤のAUCinfが上昇した。
また、本剤投与2時間前、本剤投与の4又は10時間後にシンバスタチンを投与した際も曝露量が上昇した。
本剤のOATP1B1/BCRP阻害作用により、これらの薬剤の血漿中濃度を上昇させる。

12. 臨床検査結果に及ぼす影響：
本剤投与によって総コレステロール及びLDLコレステロールが減少する可能性がある。

肝機能障害

血液透析患者を対象とした臨床試験にて、肝機能障害関連の事象が、エベレンゾ投与群ではみられましたが、ダルベポエチン投与群では認められませんでした。^2）
しかし、そのほとんどが軽度または中等度であったことから、臨床上問題となる可能性は低いとして^2）、重要な潜在的リスクに設定されました。

ちなみに、エベレンゾはトランスポーターを介して肝臓に取り込まれた後に、胆汁は移設される薬剤です。^9）

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）：
9.3 肝機能障害患者
9.3.1 中等度以上の肝機能障害（Child-Pugh分類B及びC）のある患者
本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること。
本剤100mgを中等度の肝機能障害（Child-Pugh分類B）のある患者に単回投与した際、本剤の血漿中非結合型のCmax及びAUCinfが上昇した。
また、本剤では重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない。

悪性腫瘍

エベレンゾはHIF経路を活性化し、VEGFの発現を亢進します。^2）
VEGFは血管新生を亢進して、腫瘍を増殖させます。^2）
（VEGFの機能を阻害するのが、抗がん剤のアバスチンさんですね。）

血液透析患者を対象とした臨床試験では、両群ともに悪性腫瘍の有害事象が発現しています。^2）
（ただし、ダルベポエチン群の2例を除いて、因果関係は否定されています。^2））

ですが、臨床試験では悪性腫瘍を合併する患者は除外されていたこと、作用機序的に腫瘍増殖を亢進する可能性が否定できないことから^2）、重要な潜在的リスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）：
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.3 悪性腫瘍を合併する患者
本剤の血管新生亢進作用により悪性腫瘍を増悪させる可能性がある。

網膜出血

血液透析患者を対象とした臨床試験にて、エベレンゾ投与群とダルベポエチン投与群の、網膜出血の発現割合は同程度でした。^2）

ですが、臨床試験では網膜出血の発現リスクの高い患者は除外されていたこと、作用機序的に血管新生を亢進する可能性があることから^2）、重要な潜在的リスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
9. 特定の背景を有する患者に関する注意（抜粋）：
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.4 増殖糖尿病網膜症、黄斑浮腫、滲出性加齢黄斑変性症、網膜静脈閉塞症等を合併する患者
本剤の血管新生亢進作用により網膜出血があらわれる可能性がある。

まとめ

診療報酬改定に注目！（2019.11.27追記）

大前提として、いまってESAは透析にマルメ（透析（人工腎臓）の点数に薬剤料も含まれている）なんですよね。
なので、エベレンゾがマルメじゃないと、その分患者負担が増えてしまうことに…。
医療機関的には持ち出しが少ないエベレンゾの方が良いのかも。

一方、療養病棟だと人工腎臓が出来高算定できるので、現行制度だと、ESAの方が医療機関的には持ち出しが少なく済みそうです。^10）

でも費用だけで治療が決められちゃうのもアレなので、現在中医協でHIF-PH阻害薬の取扱いが検討されています。^10）

11月（予定）の薬価収載の際に取扱いが決まるのか、はたまた4月の診療報酬改定で決定するのか。
中医協の議論に目が離せません。

新たな腎性貧血治療薬（HIF-PHD阻害薬）について
○ 令和元年９月、ESA製剤とは別の機序による、新たな腎性貧血治療薬であるHIF-PHD阻害薬の薬事承認がされたところ。
○ 血液透析患者の腎性貧血管理において、ESA抵抗性等によってESA製剤よりもHIF-PHD阻害薬の方が適切である症例も一定数存在すると考えられる。
○ 現行の評価ではESA製剤は人工腎臓の点数に包括されることになるが、HIF-PHD阻害薬は経口内服薬であることから、院外処方した際の手続きが煩雑になる等のおそれがあり、腎性貧血治療にHIF-PHD阻害薬を用いる場合の新たな評価体系が必要と考えられる。
○ また、療養病棟入院料等の処置や薬剤料等が包括される入院料を算定する病棟においては、人工腎臓を出来高で算定できることを踏まえ、HIF-PHD阻害薬の取扱をあわせて検討する必要がある。

ここからは、診療報酬上の取扱いに差がなくなったと仮定して考えてみます。

血液透析患者は、基本的にはESAを使用することになるかと。
透析患者は透析ルートから薬剤を入れられるので、面倒な服薬管理が不要なESAの方が使い勝手が良さそう。

ESA抵抗性の患者にはエベレンゾの方が良いとは思いますが、いかんせん新規作用機序ですからねぇ。
あんまりバーッと使われること無く、じっくり育っていって欲しい薬剤です。

HIF-PH阻害薬は、むしろCKDの適応追加後に真価を発揮しそうですね。
CKD患者に使うなら、注射が必要なESAよりもHIF-PH阻害薬の方が良いと思います。
注射イタイし。多分ESAの方が薬価高いと思いますし。
臨床試験中っぽい^11）ので、今後の動向に注目です。

（2019.11.27追記）
ネスプと同様に、包括算定＆院内処方となりました。

非公開: 11月19日、新医薬品が薬価収載されました

となると、どっちが良いのかなー。
理論1日薬価はエベレンゾの方が低いので、病院的にはエベレンゾの方がお得かも。

ただ、用法が複雑なので、服薬管理上はネスプの方が楽ですね。
できればエベレンゾの場合は一包化して欲しいんですよね～…。
（筆者、エストラーナテープ隔日貼替で大混乱したことあり）
院内処方のクスリを、薬局で一包化に混ぜてもらえるのだろうか…？

他の薬剤師さんはエベレンゾのことどう思ってるの？（2019.11.27追記）

エベレンゾについて記事を作成されている薬剤師さんはこちら！
みなさまわかりやすいし、更新頻度が高い…！
私も負けないようにがんばらねば。

https://twitter.com/shinyaku_online/status/1197018493259931651

https://twitter.com/kusuripro/status/1196551586824085504

新薬情報！
腎性貧血の適応で、エベレンゾ。

難しい内容ですが、できるだけわかりやすくまとめてみましたーーーーhttps://t.co/28LpRQDoDD

— 薬剤師しぐ@APACC兼管理薬剤師 (@shg11710) November 21, 2019