新薬雑感:ハルロピテープ

まずは基本情報

販売名 ハルロピテープ8mg・16mg・24mg・32mg・40mg
名前の由来 ロピニロールを貼ることから命名した。
一般名 ロピニロール塩酸塩
製造販売会社 久光製薬(株)
販売会社 協和キリン(株)
薬効 ドパミン作動薬
効能・効果 パーキンソン病
用法・用量 1日1回 胸部、腹部、側腹部、大腿部、上腕部のいずれかに貼付 24時間毎に貼り替え
開始用量:8mg/日、最高用量:64mg/日

 

パーキンソン病ってこういう疾患

  • 脳内のドパミン神経細胞が減少する神経変性疾患
  • 3大症状は運動緩慢(無動)・振戦・筋剛直
  • 治療は薬物療法がメイン

パーキンソン病は、脳内のドパミン神経細胞が減る神経変性疾患です。
脳内の黒質という場所にあるドパミン神経細胞が、比較的選択的に障害されることで発症すると考えられています。4)

3大症状は、運動緩慢(無動)・振戦・筋剛直です。 (姿勢保持障害を含めて4大症状とも言われます)4)
その他にも睡眠障害(日中の過眠・夜間の不眠など)や気分障害などの多彩な症状がみられます。4)

発症原因は不明で、遺伝と生活習慣の両方が関わっていると考えられています。4)
原因遺伝子は現在22個が見つかっており、遺伝形式(優性・劣性)も発症年齢も様々。4)
同じパーキンソン病と診断されても、いろいろな病態があるようです。

生活習慣は、便秘などの様々な危険因子があげられていますが、まだ確実なものはなさそうです。4)
(例えば、便秘は危険因子では無く、パーキンソン病の前駆症状である可能性がある)

治療の基本は薬物療法で、脳内のドパミンを増やす働きを持つ薬剤をメインに使います。5)
根本的に治療する方法は未だないものの、治療薬の開発によって、現在のパーキンソン病患者さんの平均寿命は、普通の人とほぼ変わらないと考えられています。6)

 

ハルロピってこういうくすり

  • ロピニロールの貼付剤
  • 1日1回貼付
  • 類薬からの切替え目安量あり

ハルロピは、レキップでおなじみのロピニロールの貼付剤です。
「貼るロピニロール」でハルロピですからね!
わかりやすーい!

パーキンソン病患者の50~90%には、摂食・嚥下障害がみられます。2)
嚥下障害があると錠剤が飲みづらいため、貼るだけで効果が出る貼付剤のニーズがあると見込んで開発されました。2), 3)

ニュープロパッチに続く、2つ目の貼付剤ですね。

有効成分のロピニロールは、ドパミン受容体作動薬(ドパミンアゴニスト)のひとつです。
2006年にレキップ錠、2012年にレキップCR錠が発売され、2016年と2017年にそれぞれの後発品が出ています。

用法は1日1回、24時間毎に胸部、腹部、側腹部、大腿部、上腕部のいずれかへ貼付します。3)

素敵なことに、他のドパミンアゴニストから切替える際の用量の目安が、添付文書に記載されています。3)
例えばレキップCR2mgからはハルロピテープ8mg。レキップCR16mgからはハルロピテープ64mg(32mg2枚かな)に切り替えます。3)

 

既存薬と違う点は?

レキップCRと違う点は?

ハルロピとレキップCRは…

  • 有効成分が一緒
  • 投与経路が違う

ハルロピとレキップCRは、投与経路が違います

有効成分は同じロピニロールなので、有効性・安全性はほぼ一緒。3)
違いは、ハルロピは貼付部位がかぶれたりする位かな…。
貼った場所のかぶれは、貼付剤の宿命なので仕方ないですね。

用法は両方とも1日1回ですが、レキップCRは食後が望ましいと添付文書に記載されています。7)
これは、空腹時だと消化管障害が多く発現する可能性があるためです。7)

販売名 ハルロピ レキップCR
剤形 テープ CR錠(徐放錠)
用法 1日1回 1日1回(食後が望ましい)

 

ニュープロと違う点は?

ハルロピとニュープロは…

  • 有効成分が違う
  • 貼る場所がちょっと違う
  • ハルロピは金属を含んでいない

ハルロピとニュープロは、どちらもパーキンソン病に使う貼付剤です。
テープとパッチですが、日本薬局方によると貼付剤はテープ剤とパップ剤しかないので、両方テープ剤だと思う…。6)

有効成分はどちらもドパミン受容体作動薬です。
ニュープロ承認時の臨床試験で、ニュープロとロピニロール速放錠の効果が同等(非劣性)であることが確認されています。4), 8)
安全性については、ロピニロールよりニュープロの方が、衝動制御障害の有害事象が少ないようです。4)

どちらもハルロピと比べたわけではありませんが、参考にはなるかも。

 

両者は同じテープ剤ですが、貼る場所がちょっぴり違います。
ハルロピは「胸部、腹部、側腹部、大腿部、上腕部」、ニュープロは「肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部」。
胸部に貼れるのがハルロピ。肩とお尻に貼れるのがニュープロです。
腹部・側腹部・大腿部・上腕部は、どっちも貼ってOK。3), 8)

あと、ハルロピは製剤中に金属を含んでいません
ニュープロは支持体にアルミニウムが含まれているため、MRIやAEDを実施する前に剥がす必要があります。8)
ハルロピは金属を含んでいないので、剥がす必要がありません。 2), 3)

販売名 ハルロピ ニュープロ
剤形 テープ パッチ
有効成分 ロピニロール塩酸塩 ロチゴチン
貼付部位 胸部、腹部、側腹部、大腿部、上腕部 肩、上腕部、腹部、側腹部、臀部、大腿部

 

注意しておきたいことは?

注意
突発的睡眠、傾眠(重要な特定されたリスク)
精神症状(幻覚、妄想、興奮、錯乱、せん妄)(重要な特定されたリスク)
悪性症候群(重要な特定されたリスク)
衝動制御障害(重要な特定されたリスク)
ジスキネジア(重要な特定されたリスク)
起立性低血圧(重要な特定されたリスク)

大体、ドパミン受容体作動薬に共通の有害事象ですね。

突発的睡眠、傾眠

精神症状は、ドパミン受容体作動薬に共通の有害事象です。

臨床試験では、投与中止に至った例はありませんでしたが、本剤使用中に前兆の無い突発的睡眠が起こった場合、きわめて重大な事故につながる危険性があることから2)、重要な特定されたリスクに設定されました。

突発的睡眠の有害事象の発現状況2)
国内第3相試験
(JP-06試験)
ハルロピ投与群(226例):2例
ロピニロール徐放錠投与群(229例):1例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
警告:
前兆のない突発的睡眠及び傾眠等がみられることがあり、またドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されているので、患者に本剤の突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、本剤使用中には、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。

重要な基本的注意(抜粋):
1.ドパミン受容体作動薬の投与において、突発的睡眠により自動車事故を起こした例が報告されている。
患者には突発的睡眠及び傾眠等についてよく説明し、自動車の運転、機械の操作、高所作業等危険を伴う作業に従事させないよう注意すること。
なお、海外において突発的睡眠を起こした症例の中には、傾眠や過度の眠気のような前兆を認めなかった例あるいは投与開始後1年以上経過した後に初めて発現した例も報告されている。

重大な副作用(抜粋):
1. 突発的睡眠、極度の傾眠
前兆のない突発的睡眠(0.7%)、極度の傾眠(頻度不明)があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。

精神症状(幻覚、妄想、興奮、錯乱、せん妄)

精神症状は、ドパミン受容体作動薬に共通の有害事象です。

臨床試験ではロピニロール徐放錠投与群に比べて、発現割合に大きな違いはありませんでしたが、既存薬と同様の注意喚起が必要であるとして2)、重要な特定されたリスクに設定されました。

幻覚・妄想等の有害事象の発現状況2)
国内第3相試験
(JP-06試験)
ハルロピ投与群(226例):16例
ロピニロール徐放錠投与群(229例):21例
プラセボ投与群(127例):1例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
慎重投与(抜粋):
1.幻覚、妄想等の精神症状又はそれらの既往のある患者
[症状が増悪又は発現しやすくなることがある。]

重要な基本的注意(抜粋):
3.本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合、ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、
これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。

重大な副作用(抜粋):
2. 幻覚、妄想、興奮、錯乱、譫妄
幻覚(3.6%)、妄想(0.4%)、興奮(0.1%)、錯乱(頻度不明)、譫妄(0.7%)等の精神症状があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には、減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。

過量投与:
徴候・症状:本剤の過量投与により、悪心、嘔吐、不随意運動、錯乱、痙攣等のドパミン作用に関連する症状の発現が予想される。
処置:過量投与が疑われる場合には、速やかに本剤を剥離すること。
必要に応じて、適切な対症療法を行うこと。ドパミン拮抗剤(抗精神病薬、メトクロプラミド等)投与により症状が軽減することがある。

悪性症候群

悪性症候群は、精神に作用するクスリを飲んだときに生じる副作用のひとつです。9)
高熱や発汗、手足の震えや話しづらさなど、色々な症状がみられます。9)

パーキンソン病治療薬では、新しく投与した場合やクスリの量を増やした場合だけでなく、クスリの量を減らしたときにも発症が報告されています。9)

参考 重篤副作用疾患別対応マニュアル 悪性症候群(患者・一般の方向け)PMDA 参考 重篤副作用疾患別対応マニュアル 悪性症候群(医療従事者向け)PMDA

審査報告書に記載が無かったので、RMPが出たら追記します。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
4.本剤の減量、中止が必要な場合は、漸減すること。
急激な減量又は中止により、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、ショック症状等の悪性症候群があらわれることがある。
また、ドパミン受容体作動薬の急激な減量又は中止により、薬剤離脱症候群(無感情、不安、うつ、疲労感、発汗、疼痛等の症状を特徴とする)があらわれることがある。

重大な副作用(抜粋):
3. 悪性症候群(頻度不明)
本剤の使用後、減量後又は中止後に、高熱、意識障害、高度の筋硬直、不随意運動、ショック症状等があらわれることがある。このような症状があらわれた場合には、使用開始初期の場合は中止し、また、継続使用中の用量変更・中止時の場合は一旦もとの使用量に戻した後、慎重に漸減し、体冷却、水分補給等の適切な処置を行うこと。なお、使用継続中にも同様の症状があらわれることがある。

衝動制御障害

衝動制御障害は、L-DOPAとドパミン受容体作動薬に共通の有害事象です。

臨床試験ではロピニロール徐放錠投与群に比べて、発現割合の増加はみられなかったものの、既存薬と同様の注意喚起が必要であるとして2)、重要な特定されたリスクに設定されました。

衝動制御障害関連の有害事象の発現状況2)
国内第3相試験
(JP-06試験)
ハルロピ投与群(226例):1例
ロピニロール徐放錠投与群(229例):3例
プラセボ投与群(127例):0例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
5.レボドパ又はドパミン受容体作動薬の投与により、病的賭博(個人的生活の崩壊等の社会的に不利な結果を招くにもかかわらず、持続的にギャンブルを繰り返す状態)、病的性欲亢進、強迫性購買、暴食等の衝動制御障害が報告されているので、このような症状が発現した場合には、減量又は使用を中止するなど適切な処置を行うこと。
また、患者及び家族等にこのような衝動制御障害の症状について説明すること。

ジスキネジア

ジスキネジアは、自分では止められない、または止めてもすぐに出現する、おかしな動きをまとめた呼び名です。10)
口をもぐもぐさせる、勝手に手が動いてしまう、足が動いてしまって歩きにくいなどの症状がみられます。10)
他人から見ると、自分から動いているのか、止められないで困っているのかがわかりません。10)

この有害事象は、ドパミン受容体作動薬を飲んでいるときに比較的多くみられます。10)
医療従事者向けの重篤副作用疾患別対応マニュアルに、「抗パーキンソン病薬投与時のジスキネジア」という項目を立てて解説されているので、ぜひご一読ください。
ジスキネジアのパターン(いろいろある!)や、患者向けと家族向けの指導の仕方が書いてあって、とってもわかりやすいです。

参考 重篤副作用疾患別対応マニュアル ジスキネジア(患者・一般の方向け)PMDA 参考 重篤副作用疾患別対応マニュアル ジスキネジア(医療従事者向け)PMDA

L-DOPA非併用の臨床試験では認められませんでしたが、L-DOPA併用の臨床試験では発現が確認されました。2)
ロピニロール徐放錠投与群に比べて、発現割合の増加はみられなかったものの、L-DOPAと他のパーキンソン病治療薬を併用した際に発現リスクが高まると考えられているため2)、重要な特定されたリスクに設定されました。

ジスキネジアの有害事象の発現状況2)
国内第3相試験
(JP-06試験)
ハルロピ投与群(226例):15例
ロピニロール徐放錠投与群(229例):18例
プラセボ投与群(127例):2例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
3.本剤を他の抗パーキンソン剤と併用した場合、ジスキネジア、幻覚、錯乱等の副作用が発現しやすくなる可能性があるため、これらの副作用があらわれた場合には減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。

起立性低血圧

臨床試験ではロピニロール徐放錠投与群に比べて、発現割合の増加はみられなかったものの、既存薬と同様の注意喚起が必要であるとして2)、重要な特定されたリスクに設定されました。

起立性低血圧関連の有害事象の発現状況2)
国内第3相試験
(JP-06試験)
ハルロピ投与群(226例):9例
ロピニロール徐放錠投与群(229例):15例
プラセボ投与群(127例):5例

*起立性低血圧と起立血圧低下の合算

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
慎重投与(抜粋):
3.低血圧症の患者
[症状が悪化することがある。]

重要な基本的注意(抜粋):
2.起立性低血圧がみられることがあるので、本剤の使用は少量から始め、めまい、立ちくらみ、ふらつき等の起立性低血圧の徴候や症状が認められた場合には、減量、休薬又は使用中止等の適切な処置を行うこと。

 

まとめ

本剤投与が有用な患者像

  • できるだけ飲み薬を減らしたい患者
  • クスリの管理を他の人がしている患者
  • 定期的にMRIなどを取る患者
りんご
クスリを使っているかが、目で見えるのは良い。

(某エメダスチンテープと違って)有効成分は比較的イマドキなので、嚥下困難があって一剤でも飲み薬を減らしたい!という患者さんや、定期的に飲んでいるクスリがレキップだけの患者さんは、ハルロピに変えても良さそうです。

手が震えると、薬を飲みづらいですからね。
ただテープ貼るのも大変そうなので、どちらが良いかは個々人によるかも。

また、飲み忘れない方が良いクスリなので、クスリの管理を家族や施設の人がしている場合は、目で見て服薬管理できるハルロピは有用かも。
クスリ飲んだかって、すぐ忘れちゃうんですよね…(個人的実感)。

また、定期的にMRIをとる必要がある場合は、ニュープロだとイチイチ剥がすのが大変&忘れられると大変なので、ハルロピを検討しても良いかもしれません。
ただ、これも経口薬なら関係ないからなぁ…あくまでニュープロとハルロピで迷ったときですねぇ。

類薬の投与を検討すべき患者像

  • 上記以外
みかん
貼り薬に拘りが無ければ、無理に変えずとも。

まずはレキップCRとハルロピのどっちが良いかについて。
ハルロピは「貼れる」ところが良いクスリなので、貼る必要がない場合は既存の経口ドパミンアゴニストで良いと思います。

多剤併用してて一包化している場合などは、逆に貼るのを忘れられる懸念があるので、一剤だけ貼り薬に変える必要ななさそうです。

値段は同じ価格帯になると良いなぁと思っています…。
製剤技術代がちょっとプラスされるのは致し方ないけれど、値段によっては切替えの提案しづらいかな…。

 

次にニュープロとハルロピどっちが良いかについて。
個人的には、衝動制御障害関連のリスクが低い分、ニュープロの方がオススメ度は高いかなぁ…と考えています。

お値段にもよりますけどね。
ニュープロ高いんですよねぇ(1日薬価:622.90円~1916.80円(9mg~36mg))。
ハルロピがレキップCRの後発品と同価格帯(1日薬価:182.40円~629.00円(4mg~16mg))になるなら、患者さんによってはハルロピの方をオススメするかも。

 

 

「ロピニロールを貼れる」という一点がこのクスリの価値なので、そこをどれだけ評価するかが判断基準だと思います。
万人が必要とするクスリではありませんが、必要な人は確実にいるクスリだなぁと思いました。

余談ですが、「貼る」ですべてを解決する久光さんの姿勢は、個人的には好きです。
将来的には一包化に変わって、オーダーメイド貼り薬が出来たらステキだなぁ~。その人に必要なクスリを1枚にまとめた湿布をパチンと貼ればOK!みたいなの。
DDS(ドラッグデリバリーシステム)の話はアガる…!

 

参考文献
1)経皮吸収型 パーキンソン病治療剤「ハルロピテープ(開発コード:HP-3000)」の国内製造販売承認取得のお知らせ, 久光製薬(株), http://www.hisamitsu.co.jp/company/pdf/news_release_190920.pdf.
2)審査報告書, PMDA, http://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20190917004/650034000_30100AMX00248_A100_1.pdf.
3)ハルロピテープ8mg・16mg・24mg・32mg・40mg, 添付文書, インタビューフォーム, 新医薬品の使用上の注意の解説.
4)パーキンソン病診療ガイドライン2018, 日本神経学会, https://www.neurology-jp.org/guidelinem/parkinson_2018.html.
5)パーキンソン病(指定難病6), 難病情報センター, http://www.nanbyou.or.jp/entry/169.
6)第十七改正日本薬局方, PMDA, https://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/standards-development/jp/0013.html.
7)レキップCR錠2mg・8mg, 添付文書, インタビューフォーム.
8)ニュープロパッチ2.25mg・4.5mg・9mg・13.5mg・18mg, 添付文書, インタビューフォーム.
9)重篤副作用疾患別対応マニュアル 悪性症候群(患者・一般の方向け), PMDA, http://www.pmda.go.jp/files/000203096.pdf.
10)重篤副作用疾患別対応マニュアル ジスキネジア(患者・一般の方向け), PMDA, http://www.pmda.go.jp/files/000143856.pdf.