新薬雑感:タリージェ

まずは基本情報

販売名 タリージェ錠2.5mg・5mg・10mg・15mg
名前の由来 Targeting を由来とした“Tar”、Ligand を由来とした“Lig”を組み合わせ、「タリージェ (Tarlige)」とした。
一般名 ミロガバリンベシル酸塩
製造販売会社 第一三共(株)
薬効 カルシウムチャネルα2δサブユニットリガンド
効能・効果 末梢性神経障害性疼痛
用法・用量 初期用量:1回5mg 1日2回
1回5mgずつ、1週間以上の間隔をあけて増量
維持用量:1回15mg 1日2回

ターゲットリガンド★タリージェ!(言いたくなった)

末梢性神経障害性疼痛ってこういう疾患

  • 末梢神経が傷付くことで起こる痛み
  • 糖尿病の合併症や帯状疱疹の後遺症で起こるものが有名

神経障害性疼痛は、何らかの原因により神経が障害され、それによって起こる痛みのことです。4)
原因は外傷・虚血・中毒・感染・圧迫・免疫・がん・神経変性など多種多様で5)、神経の損傷部位によって中枢性と末梢性に分類されます。6)

末梢性神経障害性疼痛には、糖尿病性末梢神経障害性疼痛(DPNP)や帯状疱疹後神経痛(PHN)などがあります。6)

DPNPは糖尿病の合併症のひとつで、最初は主に脚の指や裏にビリビリ・ジンジンといった痛みやしびれを生じます。4)
末期には神経が機能を失って感覚が鈍くなり、傷や感染に気付きにくくなるため、脚の壊死や切断につながることもあります。4)

PHNは帯状疱疹の後遺症のひとつで、ヒリヒリ・チカチカ・ズキズキといった持続的で焼けるような痛みや、断続的で繰り返し刺すような痛みを生じます。4)

 

神経障害性疼痛の薬物治療では、以下の薬剤が推奨されています。5)
(適応はそれぞれ違うので注意)
第一選択:三環形抗うつ薬(アミトリプチリン)、カルシウムチャネルα2δリガンド(リリカ)、SSRI(サインバルタ)
第二選択:トラマール、ノイロトロピン
第三選択:トラマドール以外のオピオイド鎮痛薬

治療効果の判定は、リリカやサインバルタで投与開始後4週間です。5)
4週間で効果が出ない場合は、漫然と投与せず他の治療法に切り替えます。

ちなみに、一般的な痛みによく使われるNSAIDs(ロキソニンとかですね)やアセトアミノフェンは、神経障害性疼痛に対して有効性が示されていないため推奨されていません。5)

タリージェってこういうくすり

  • 国内2剤目のカルシウムチャネルα2δリガンド

タリージェは、国内2剤目のカルシウムチャネルα2δリガンドです。
カルシウムイオンの流入を抑制することで、興奮性神経伝達物質の過剰放出を抑制し、鎮痛効果を発現します。3)
リリカやガバペンと一緒ですね。

適応は末梢性神経障害性疼痛
糖尿病性末梢神経障害性疼痛と、帯状疱疹後神経痛で有効性・安全性が確認されています。

用量は1回5mgから開始し、1週間以上の間隔をあけて徐々に増やしていきます。
維持用量は、通常1回15mg(10mg~15mgで適宜増減)です。
1日2回投与なので、1日量は20mg~30mgですね。

メーカーさん的には「国産」と推しているっぽいです。
メイドイン第一三共。

 

既存薬と違う点は?

リリカと違う点は?

タリージェとリリカは…

  • 適応が違う
  • 有害事象の発現割合は同程度
  • タリージェの方が、慎重投与・併用注意薬が少ない

リリカとタリージェの一番大きな違いは、適応の広さです。
リリカは「神経障害性疼痛」と「線維筋痛症に伴う疼痛」の適応を持っていますが、タリージェは神経障害性疼痛の中でも「末梢性」の神経障害性疼痛にしか使えません。
タリージェは線維筋痛症の臨床試験に失敗してるので8)、今後リリカと適応が揃う可能性は低そうです。

有害事象の発現割合は、タリージェとリリカは同程度です2)
前情報ではタリージェの方が副作用が少ない、とか言ってたような気がしますが、審査報告書を見る限り「同程度」という結論のようです。

また、現時点ではタリージェの方が慎重投与と併用注意が少ないです。
主に浮腫関連の投与制限(血管浮腫の患者や浮腫を引き起こす薬剤等)が、タリージェの添付文書には記載がありません。
ただ、タリージェのRMPの中で浮腫(心不全、肺水腫)が潜在的リスクに設定されているので、後々添付文書が改訂される可能性はあると思います。

販売名 タリージェ錠 リリカカプセル・OD錠
効能・効果 末梢性神経障害性疼痛 神経障害性疼痛、線維筋痛症に伴う疼痛
用法 1回2回 1日2回
慎重投与 腎機能障害のある患者、高齢者 腎機能障害のある患者、重度のうっ血性心不全の患者、高齢者、血管浮腫の既往がある患者
併用注意 プロベネシド、シメチジン、ロラゼパム、アルコール(飲酒) オピオイド系鎮痛剤、オキシコドン、ロラゼパム、アルコール(飲酒)、血管浮腫を引き起こす薬剤(ACE阻害薬等)、末梢性浮腫を引き起こす薬剤(チアゾリジン系薬剤等)

 

注意しておきたいことは?

注意
めまい、傾眠、意識消失(重要な特定されたリスク)
肝トランスアミナーゼ上昇、薬剤性肝障害(重要な特定されたリスク)
体重増加(重要な特定されたリスク)
視覚障害(重要な潜在的リスク)
耐糖能異常(重要な潜在的リスク)
自殺念慮、自殺企図(重要な潜在的リスク)
心不全、肺水腫(重要な潜在的リスク)
薬物乱用、依存症、離脱症候群(重要な潜在的リスク)
突然死(重要な潜在的リスク)
腎機能低下者での安全性(重要な不足情報)

注意すべき有害事象(RMP) (2019.4.3追記)

添付文書(禁忌、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起

リスク リスク最小化活動の内容
重要な特定されたリスク めまい 添付文書(重要な基本的注意、重大な副作用、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
傾眠 添付文書(重要な基本的注意、重大な副作用、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
意識消失 添付文書(重要な基本的注意、重大な副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
肝トランスアミナーゼ上昇、薬剤性肝障害 添付文書(重大な副作用、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
体重増加 添付文書(重要な基本的注意、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
重要な潜在的リスク 離脱症候群 添付文書(重要な基本的注意)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
視覚障害 添付文書(重要な基本的注意、その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
耐糖能異常 添付文書(その他の副作用)、患者向医薬品ガイドで注意喚起
自殺念慮、自殺企図 添付文書(その他の副作用)で注意喚起
突然死 添付文書(その他の注意)で注意喚起
心不全、肺水腫 なし
薬物乱用、依存症 なし
重要な不足情報 腎機能低下者での安全性 添付文書(用法・用量に関連する使用上の注意、慎重投与、高齢者への投与)、患者向医薬品ガイドで注意喚起

 

めまい、傾眠、意識消失

めまい・傾眠・意識消失は、発症すると重大な事故につながる可能性がある有害事象です。

臨床試験にて、タリージェ投与時に傾眠・浮動性めまい等の中枢神経系有害事象の発現割合が高かったこと、投与時に重篤な事象を含む意識消失が認められたこと2)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

なお、有害事象は投与初期に発現割合が高い傾向にあったそうです。2)

中枢神経系の有害事象の発現状況2)
国際共同第3相試験
(J303試験)
*対象:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者
タリージェ15mg/日投与群(164例):
38例(傾眠:14例、浮動性めまい:8例)
タリージェ20mg/日投与群(165例):
35例(傾眠:20例、浮動性めまい:14例)
タリージェ30mg/日投与群(165例):
54例(傾眠:24例、浮動性めまい:18例)
プラセボ投与群(330例):
49例(傾眠:13例、浮動性めまい:7例)
国際共同第3相試験
(J304試験)
*対象:帯状疱疹後神経痛患者
タリージェ15mg/日投与群(152例):
31例(傾眠:20例、浮動性めまい:10例)
タリージェ20mg/日投与群(153例):
37例(傾眠:26例、浮動性めまい:15例)
タリージェ30mg/日投与群(155例):
58例(傾眠:37例、浮動性めまい:24例)
プラセボ投与群(303例):
35例(傾眠:11例、浮動性めまい:10例)

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

重要な基本的注意(抜粋):
1. めまい、傾眠、意識消失等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
特に高齢者ではこれらの症状により転倒し骨折等を起こすおそれがあるため、十分に注意すること。

重大な副作用(抜粋):
1. めまい(頻度不明)、傾眠(頻度不明)、意識消失(0.1%未満)
めまい、傾眠、意識消失があらわれ、転倒し骨折等を起こすおそれがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止又は減量するなど適切な処置を行うこと。

高齢者への投与:
また、高齢者ではめまい、傾眠、意識消失等により転倒し骨折等を起こすおそれがあるため、十分に注意すること。

肝トランスアミナーゼ上昇、薬剤性肝障害

臨床試験にて、タリージェ投与時にALT・ASTが基準値の上限を上回った被験者が認められています。
見られた有害事象の多くは軽度~中等度でしたが、タリージェとの因果関係が否定できない重篤な有害事象が認められたこと2)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

肝機能障害関連の有害事象の発現状況2)
国際共同第3相試験
(J303試験)
*対象:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者
タリージェ15mg/日投与群(164例):6例
タリージェ20mg/日投与群(165例):4例
タリージェ30mg/日投与群(165例):9例
プラセボ投与群(330例):5例
国際共同第3相試験
(J304試験)
*対象:帯状疱疹後神経痛患者
タリージェ15mg/日投与群(152例):0例
タリージェ20mg/日投与群(153例):6例
タリージェ30mg/日投与群(155例):9例
プラセボ投与群(303例):3例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

重大な副作用(抜粋):
2. 肝機能障害
頻度不明
AST(GOT)、ALT(GPT)上昇等の肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、全身倦怠感や食欲不振等の初期症状を含む異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

体重増加

臨床試験にて、タリージェ投与群で体重増加した患者が多い傾向が認められています。2)
肥満は糖尿病等のリスク因子であり、臨床上問題になる可能性を否定できないこと2)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

体重が7%以上増加した被験者の割合2)
国際共同第3相試験
(J303試験)
*対象:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者
タリージェ15mg/日投与群(164例):6例
タリージェ20mg/日投与群(165例):10例
タリージェ30mg/日投与群(165例):12例
プラセボ投与群(330例):4例
国際共同第3相試験
(J304試験)
*対象:帯状疱疹後神経痛患者
タリージェ15mg/日投与群(152例):5例
タリージェ20mg/日投与群(153例):12例
タリージェ30mg/日投与群(155例):14例
プラセボ投与群(303例):0例

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】

重要な基本的注意(抜粋):
2. 本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加又は長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。

視覚障害

タリージェによる視覚障害関連事象の発現機序は不明ですが、臨床試験で重篤な視覚障害関連事象が認められていること、リリカの添付文書の重要な基本的注意の項でも注意喚起されていること9)から、重要な特定されたリスクに設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
5. 本剤の投与により、弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害があらわれることがあるので、診察時に、眼障害について問診を行うなど注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。

耐糖能異常

タリージェの作用部位であるカルシウムチャネルα2δ-1サブユニットの機能喪失マウスにて、インスリン分泌機能の低下と耐糖能異常が報告されています。2)
また、臨床試験にてタリージェ投与群で空腹時血糖とHbA1cの以上変動が認められた被験者の割合が高い傾向がみられました。2)

一方、意識障害のような臨床上問題になる重篤な事象は認められなかったため、現時点では特段の注意喚起は必要ないと判断されています。
ただ、引き続きの情報収集が必要であるとして2)、重要な潜在的リスクに設定されました。

空腹時血糖・HbA1cの異常変動が認められた被験者の割合2)
国際共同第3相試験
(J303試験)
*対象:糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者
空腹時血糖の異常変動:
タリージェ15mg/日投与群(164例):25例
タリージェ20mg/日投与群(165例):28例
タリージェ30mg/日投与群(165例):40例
プラセボ投与群(330例):42例
HbA1cの異常変動:
タリージェ15mg/日投与群(164例):11例
タリージェ20mg/日投与群(165例):17例
タリージェ30mg/日投与群(165例):22例
プラセボ投与群(330例):11例

自殺念慮、自殺企図

糖尿病患者はうつ病の発症率が高いことが知られており、タリージェの治療対象患者(糖尿病性末梢神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛その他の末梢性神経障害性疼痛患者)は自殺リスクが高い可能性が考えられます。2)

国内外の臨床試験では、プラセボ投与群と比較して、タリージェ投与群およびプレガバリン投与群で、自殺関連有害事象の発現割合がやや高い傾向が示されています。2)
そのため、リリカと同様の注意喚起と引き続きの情報収集が必要であるとして2)、重要な潜在的リスクに設定されました。

心不全、肺水腫

タリージェの作用部位であるカルシウムチャネルα2δ-1サブユニットは、心筋にも発現しており、循環動態に対して作用を及ぼす可能性が否定できません。2)
また、臨床試験にて、タリージェ投与群で浮腫関連の有害事象の割合が高い傾向がみられています。2)

しかし、タリージェ投与時に認められた浮腫関連の有害事象はほとんどが非重篤な事象であり、肺水腫は認められていません。
そのため、現時点では臨床上大きな問題になる可能性は低いですが、引き続きの情報収集が必要であるとして2)、重要な潜在的リスクに設定されました。

薬物乱用、依存症、離脱症候群

類薬のプレガバリン〔商品名:リリカ〕は、身体依存と精神依存を示すことが知られており、米国ではスケジュールVに指定されています。2)
また、海外で実施された薬物乱用可能性試験では、タリージェ(1回60mgまたは105mg)とリリカ(1回200mgまたは450mg)を単回経口投与した際に薬物嗜好性が認められています。
(臨床最高用量は、タリージェ30mg/日、リリカ660mg/日)

一方、臨床試験では乱用・依存性関連や離脱症状関連の有害事象の発現割合は低く、重篤なものは認められませんでした。
ただし、今後も情報収集が必要であるとして2)、重要な潜在的リスクに設定されました。

*米国では、乱用の危険性のある薬物はI~V(Iが最も乱用の危険性が高い)に分類される。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
重要な基本的注意(抜粋):
4. 本剤の急激な投与中止により、不眠症、悪心、下痢、食欲減退等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。

突然死

臨床試験にて、タリージェ投与群で死亡が認められています。

ただし、タリージェの投与で心血管系の有害事象が増加する傾向は認められておらず、作用機序から考えても心血管系へ影響を及ぼす可能性は低いと考えられています。2)
また、糖尿病性末梢神経障害自体が突然死のリスク因子(入浴関連死の19.2%に糖尿病の既往あり)であるという報告があること、死亡例は突然死のリスク因子(高齢・高血圧・虚血性心疾患・自律神経障害)のいずれかを有していました。

このことから、タリージェと突然死の因果関係については結論が出ていませんが、情報提供の必要があること2)、重要な潜在的リスクに設定されました。

腎機能低下者での安全性

本剤は主に腎排泄されるため、腎機能低下者では、副作用が発現しやすくなるおそれがあります。9)

中等度又は重度の腎機能低下者を対象とした第3相試験では安全性上の特段の懸念は認められませんでしたが、35例と症例数が少ないこと9)から重要な不足情報に設定されました。

添付文書には、以下のように記載。

【添付文書記載事項】
用法及び用量に関連する使用上の注意:
腎機能が低下している患者では、血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。
腎機能障害患者に投与する場合は、次の表に示すクレアチニンクリアランス値を参考として投与量及び投与間隔を調節すること。
低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合は増量すること。

慎重投与(抜粋):
1. 腎機能障害のある患者
2. 高齢者

高齢者への投与:
高齢者では腎機能が低下していることが多いため、クレアチニンクリアランス値を参考に投与量、投与間隔を調節するなど慎重に投与すること。

まとめ

本剤投与が有用な患者像

  • リリカが使い続けられない患者
りんご
リリカからの切り替えで使うかも?

結構考えたんですけど、リリカに先んじて使う意義が見出せませんでした。
リリカちゃんは禁忌も(過敏症以外は)ないですし、この患者さんはリリカより先に使うべきって患者像が思いつかず…。

 

リリカとタリージェどっちの方が有効性が高いのか?については、一応糖尿病性末梢神経障害性疼痛患者を対象とした2つの第2相試験(国内J202試験、米国U201試験)で検証されています。2)

でもJ202試験はそもそもプラセボ投与群との有意差が示せず失敗。
U201試験はプラセボとの比較しかしていない(審査報告書では「タリージェ投与群はプラセボ投与群との有意差が認められたが、プレガバリン投与群はプラセボ投与群と同等の変化量だった」2)と説明されていますが…)ので、個人的には「リリカより効く!」とは言えないかなと思います。

というわけで、有効性はどっちが良いか不明。有害事象は同等。
なら使い慣れたリリカの方を第一選択で使った方が良いのかな~と。

 

ただ、同じ第一選択薬のアミトリプチリンやサインバルタもそれなりに使いづらいので、リリカで効果が出なかったり副作用が出ちゃったりした患者さんが、次の選択肢としてタリージェに挑戦してみる価値はあるかと思います。

類薬の投与を検討すべき患者像

  • その他
みかん
リリカで良い人はリリカで良いのでは。

現状リリカを使ってる人は、わざわざ変更することはないかなと思います。
タリージェは海外未発売でエビデンスが少ないですし。
1年間は14日処方制限もありますし。

 

海外未発売のMe-Too-Drugの評価って、発売時点ではなんとも言えないですよね~。
とりあえず市販直後調査の結果が出るまでは、専門医の先生にお任せして見守っていきたいと思います。

 

他の薬剤師さんはタリージェのことどう思ってるの?

他の薬剤師さんのご意見が聞きたい方はこちら!
ものすごく勉強になります…!

https://twitter.com/shinyaku_online/status/1083506555620741120

 

参考文献
1)疼痛治療剤「タリージェ錠」の国内製造販売承認取得のお知らせ, 第一三共(株), https://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006960/20190108_%E3%82%BF%E3%83%AA%E3%83%BC%E3%82%B8%E3%82%A7%E6%89%BF%E8%AA%8D%E5%8F%96%E5%BE%97_%E5%92%8C%E6%96%87_final.pdf..
2)審査報告書, PMDA, http://www.pmda.go.jp/drugs/2019/P20190122001/430574000_23100AMX00014_A100_1.pdf.
3)タリージェ錠2.5mg・5mg・10mg・15mg, 添付文書, インタビューフォーム, 新医薬品の使用上の注意の解説.
4)疼痛.jp, https://toutsu.jp/.
5)神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版, 日本ペインクリニック学会, https://www.jspc.gr.jp/Contents/public/kaiin_guideline06.html.
6)薬事・食品衛生審議会 医薬品第一部会資料(2019年12月3日), 日刊薬業web, https://nk.jiho.jp/document/137956.
7)リリカカプセル・OD錠25mg・75mg・150mg, 添付文書, インタビューフォーム.
8)ミロガバリンの疼痛患者を対象とした第3相臨床試験結果について, 第一三共(株), https://www.daiichisankyo.co.jp/news/detail/006656.html.
9)RMP, PMDA, https://www.pmda.go.jp/RMP/www/430574/e561f5e0-9533-4e8b-97a9-699b95f21881/430574_1190026F1028_001RMP.pdf.

2019.3.4 公開
2019.4.3 RMPの情報を追記